中國科學院上海藥物研究所研究員許葉春團隊揭示了調控環鳥苷酸-腺苷酸合成酶（cGAS）的別構位點，并據此成功設計并優化獲得了可阻止cGAS相分離的小分子抑制劑，系統闡明其作用機制和藥理活性，該工作為cGAS抑制劑的發現開辟了新途徑，也為靶向生物大分子相分離的藥物研發提供了新方向。6月3日，相關研究結果發表于《自然-通訊》。
cGAS是感知胞質內異常DNA的關鍵模式識別受體，在結合DNA后被激活，催化合成環狀第二信使cGAMP，cGAMP進一步激活STING而觸發其下游信號傳導，最終導致I型干擾素（IFN-I）反應。
cGAS-STING通路的過度活化與多種疾病的病理過程密切相關，開發高效、特異的cGAS抑制劑存在巨大臨床需求，但現有cGAS抑制劑通常在種屬選擇性、細胞效力等方面受限。
研究團隊在解析鼠源抑制劑RU.521與人源cGAS催化結構域復合物晶體結構時，發現RU.521的一個對映體作用于一個全新的位點。該位點鄰近cGAS的“激活環”，RU.521與之結合能夠鎖定激活環的閉合構象，阻礙DNA結合而無法激活cGAS，因此研究團隊將此位點命名為別構位點。
基于上述發現，研究團隊從頭設計并合成了能同時占據正構位點和別構位點的新型小分子抑制劑，其中代表性化合物為XL-3156和XL-3158。高分辨復合物晶體結構顯示，XL-3156如同“蝴蝶雙翼”般占據兩個位點，并鎖定激活環閉合構象。
詳細的機制研究表明，這類別構抑制劑能夠明顯減弱cGAS與DNA的結合，直接抑制cGAS-DNA相分離凝聚體的形成，因而也被稱為蛋白凝聚抑制劑（PCI）。在特定條件下，XL-3156將原本類似固體纖維狀的“液-固相分離”（LSPS）凝聚體，轉變為流動性更強的“液-液相分離”（LLPS）液滴，表明其顯著降低cGAS-DNA相分離的程度。
在此基礎上，研究團隊測試并發現了XL-3158與經典正構抑制劑G150聯用具有顯著的協同抑制效應，表明XL-3158能夠阻止凝聚體形成，G150則可高效抑制游離cGAS。
值得一提的是，XL-3158對鼠源cGAS也表現出良好活性。在雨蛙素誘導的急性胰腺炎小鼠模型中的實驗表明，口服XL-3158顯著減輕了胰腺損傷，并降低了血清淀粉酶、脂肪酶活性及促炎因子TNF-α和IL-6水平，顯示了該類抑制劑的體內抗炎活性及治療潛力。
相關論文信息：https://doi.org/10.1038/s41467-025-60297-0
本文鏈接：科學家從頭設計并發現新型cGAS相分離抑制劑http://m.sq15.cn/show-11-21722-0.html
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