蛋白基水凝膠微針，嬰幼兒血管瘤治療新突破

2025-06-12 09:37:04 來(lái)源：科學(xué)網(wǎng)

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嬰幼兒血管瘤（IH）是嬰幼兒最常見(jiàn)的血管腫瘤，頭部、面部等關(guān)鍵部位的病灶易引發(fā)潰瘍、瘢痕及功能障礙，需早期干預(yù)。目前臨床常用的局部噻嗎洛爾（TIM）治療存在透皮效率低（僅 10-20% 藥物穿透皮膚）、用藥頻率高（每日 3 次）、療效不穩(wěn)定等問(wèn)題。傳統(tǒng)透皮貼劑、乳膏等因皮膚屏障限制，難以維持有效藥物濃度，而口服普萘洛爾雖有效但存在全身毒性風(fēng)險(xiǎn)（如腎損傷、中樞神經(jīng)系統(tǒng)副作用）。因此，開(kāi)發(fā)高效、低毒的局部給藥系統(tǒng)是 IH 治療的關(guān)鍵突破方向。

01創(chuàng)新技術(shù)：蛋白基水凝膠微針的雙重優(yōu)勢(shì)

溫州醫(yī)科大學(xué)南開(kāi)輝/李玲琍教授、國(guó)科溫州研究院王磊副研究員、溫醫(yī)附二院林孝坤聯(lián)合團(tuán)隊(duì)，在《Materials Today Bio》發(fā)表題為 “Transdermal delivery of timolol maleate using hydrogel microneedles for the treatment of infantile haemangiomas” 的研究，開(kāi)發(fā)了牛血清白蛋白甲基丙烯酸酯（BSAMA）水凝膠微針系統(tǒng)（BSAMA-TIM-MNs），結(jié)合微針的透皮優(yōu)勢(shì)與水凝膠的緩釋特性，為 IH 治療提供了新策略。

研究采用牛血清白蛋白甲基丙烯酸酯（BSAMA）作為載藥針尖材料，通過(guò)光固化反應(yīng)形成具有生物相容性的水凝膠結(jié)構(gòu)，其分子骨架保留天然蛋白特性，代謝產(chǎn)物為天然氨基酸，且無(wú)明顯細(xì)胞毒性。該微針系統(tǒng)的陽(yáng)模是由摩方精密微納3D打印系統(tǒng)：nanoArch? S130（光學(xué)精度：2 μm）制備而成。其針尖設(shè)計(jì)為金字塔形，尖端直徑10 μm、高度 600 μm，通過(guò)高精度 PDMS 模具結(jié)合真空抽濾與紫外固化工藝成型，確保針尖銳利且結(jié)構(gòu)均勻。基底材料選用聚乙烯醇（PVA），經(jīng)干熱退火處理增強(qiáng)物理交聯(lián)，賦予微針貼片柔韌性，可適配皮膚曲面。制備流程中，先將 BSAMA 與噻嗎洛爾（TIM）混合液注入負(fù)型模具，紫外固化形成載藥針尖，再覆蓋 PVA 溶液干燥成型，最終得到 15×15 陣列的微針貼片（圖1）。

圖1. BSAMA-TIM-MNs的制備與表征。

通過(guò) Franz 擴(kuò)散池模擬皮膚滲透，BSAMA-TIM-MNs 在 72 小時(shí)內(nèi)累計(jì)釋放 69% 藥物，釋放模式呈現(xiàn) “慢 - 快 - 慢” 特征，初期依賴水凝膠溶脹擴(kuò)散，后期通過(guò) BSAMA 降解持續(xù)釋藥，確保病灶部位藥物濃度穩(wěn)定。力學(xué)測(cè)試顯示，微針尖端可穿透裸鼠皮膚形成規(guī)則微通道，H&E 染色證實(shí)穿刺深度約 200-300 μm，且表皮無(wú)明顯炎癥反應(yīng)或組織損傷。體外細(xì)胞毒性實(shí)驗(yàn)中，BSAMA 提取物與 L929 細(xì)胞共培養(yǎng) 5 天，細(xì)胞存活率始終＞95%，活 / 死染色顯示細(xì)胞形態(tài)正常，證實(shí)材料生物相容性優(yōu)異。此外，藥物穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)表明，微針在 - 20℃、4℃、25℃儲(chǔ)存 30 天后，TIM 保留率均超 95%，滿足臨床儲(chǔ)運(yùn)需求（圖2）。

圖2. BSAMA-TIM-MNs的釋藥性能測(cè)試。

為評(píng)估微針治療效果，研究通過(guò)在 4-5 周齡裸鼠背部皮下注射人源血管瘤內(nèi)皮細(xì)胞（HemECs）與臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞（HUVECs）混合懸液，構(gòu)建 IH 模型。注射后 3 天可見(jiàn)荷瘤形成，15 天時(shí)平均體積達(dá) 61.29±23.84 mm3，免疫熒光染色顯示病灶中 CD31（血管內(nèi)皮標(biāo)志物）與 GLUT-1（血管瘤特異性標(biāo)志物）表達(dá)陽(yáng)性，證實(shí)造模成功。實(shí)驗(yàn)將裸鼠隨機(jī)分為對(duì)照組、傳統(tǒng) TIM 外用組、空白微針組（BSAMA-MNs）與載藥微針組（BSAMA-TIM-MNs），其中載藥組每 3 天更換微針貼片，其余組按臨床常規(guī)頻率給藥，為后續(xù)體內(nèi)療效評(píng)估提供標(biāo)準(zhǔn)化模型基礎(chǔ)（圖3）。

圖3. 裸鼠背部皮下注射細(xì)胞混合懸液建立IH模型。

體內(nèi)實(shí)驗(yàn)顯示，BSAMA-TIM-MNs 治療 2 周后，裸鼠 IH 體積較對(duì)照組減少約90%，顯著優(yōu)于傳統(tǒng)TIM 外用組（體積減少約45%）。腫瘤組織H&E 染色表明，載藥微針組血管密度明顯降低，大量脂肪細(xì)胞替代異常增生的血管組織，而傳統(tǒng) TIM 組仍可見(jiàn)密集微血管。免疫熒光與 Western blot 結(jié)果顯示，載藥微針組 GLUT-1 表達(dá)水平較對(duì)照組下調(diào) 40%，提示其可有效抑制腫瘤代謝活性（圖4）。

圖4. 異種血管瘤移植的體內(nèi)抗腫瘤作用。

安全性方面，治療期間各組裸鼠體重?zé)o顯著差異，心、肝、腎等臟器H&E 染色未見(jiàn)結(jié)構(gòu)異常，血液生化指標(biāo)（AST、UA）均在正常范圍，證實(shí)微針系統(tǒng)無(wú)全身毒性。此外，微針穿刺部位皮膚無(wú)潰瘍或出血，進(jìn)一步驗(yàn)證了其在嬰幼兒敏感皮膚應(yīng)用的安全性與可行性（圖5）。

圖5. 異種血管瘤小鼠體內(nèi)毒性分析。

02學(xué)術(shù)價(jià)值：從機(jī)制到臨床的轉(zhuǎn)化潛力

該研究首次將蛋白基水凝膠微針應(yīng)用于 IH 治療，解決了傳統(tǒng)療法的三大瓶頸：

1）透皮效率低：微針突破角質(zhì)層屏障，藥物皮膚沉積量提升 3 倍；

2)用藥頻率高：貼片每 3 天更換一次，較每日 3 次用藥顯著提升依從性；

3)全身毒性風(fēng)險(xiǎn)：局部緩釋避免口服藥物的系統(tǒng)性暴露。

03未來(lái)展望

團(tuán)隊(duì)計(jì)劃開(kāi)展臨床前藥代動(dòng)力學(xué)研究，優(yōu)化微針尺寸與藥物負(fù)載量，并探索聯(lián)合激光治療等多模態(tài)策略，以提升復(fù)雜病灶的療效。為進(jìn)一步提高微針結(jié)構(gòu)制備的高精度、高公差控制、高穩(wěn)定性，研究團(tuán)隊(duì)采用摩方精密微納3D打印設(shè)備完成實(shí)驗(yàn)所需結(jié)構(gòu)。該技術(shù)為透皮給藥領(lǐng)域提供了可推廣的材料設(shè)計(jì)思路，有望推動(dòng)“精準(zhǔn)局部治療” 在兒科的應(yīng)用。

原文鏈接： https://doi.org/10.1016/j.mtbio.2025.101752

本文鏈接：蛋白基水凝膠微針，嬰幼兒血管瘤治療新突破http://m.sq15.cn/show-11-21905-0.html

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