中國科學院上海藥物研究所研究員段佳團隊聯合徐華強團隊，首次通過高分辨率冷凍電鏡技術解析了豬源非洲爪蟾源促性腺激素釋放激素受體（GnRHR）與哺乳動物內源性促性腺激素釋放激素（GnRH）及Gq蛋白的激動態復合物結構，并揭示了GnRH的保守識別機制和受體激活的分子基礎，為開發新一代生殖疾病和癌癥治療藥物提供了關鍵結構模板。6月17日，相關研究發表于美國《國家科學院院刊》。
GnRHR是下丘腦-垂體-性腺軸（HPG）的核心受體，通過調控促性腺激素（LH和FSH）的分泌控制生殖功能，其異常激活或抑制與不孕癥、性早熟、子宮內膜異位癥和前列腺癌等疾病密切相關。GnRHR廣泛存在于幾乎所有脊椎動物中，精密調控著動物的生殖平衡，但其識別激素信號并激活下游通路的機制尚不清楚。此外，GnRH激活 GnRHR的結構信息長期缺失，阻礙了靶向藥物的理性設計。
研究團隊通過跨物種序列比對發現，非哺乳動物的GnRHR通常保留有典型的Helix 8結構，而哺乳動物中則普遍缺失該結構域。由此研究團隊篩選了兩種與人源GnRHR具有代表性差異的物種，分別為與人源GnRHR序列同源性高達91.2%的豬源GnRHR（pGnRHR），以及與人源序列差異較大的非洲爪蟾GnRHR（fGnRHR）。
研究團隊成功解析了GnRH激活狀態下，pGnRHR和fGnRHR分別與Gq蛋白結合形成的復合物冷凍電鏡結構。結構研究顯示，GnRH在兩種復合物中均以獨特且保守的“倒U形”構象嵌入受體正構口袋，其N端與C端分別插入受體口袋的不同區域，并與跨膜螺旋及胞外環上的關鍵殘基形成特異性相互作用。該結合口袋周圍的關鍵殘基具有高度保守性，同時特定物種（如fGnRHR）在ECL3構象上具有的差異，提示該區域可能參與了功能精細調控的進化適應。功能實驗同樣證實了保守殘基對GnRH誘導的信號傳導具有顯著影響。
基于激動態結構，研究團隊進一步構建并分析了9種已上市GnRH類似物的受體結合構象，發現多肽中第6位甘氨酸被D型氨基酸取代，可顯著增強其“預折疊”能力，穩定其激動構象，進而提高藥物活性并增強突變耐受性。
研究團隊表示，本項研究填補了GnRHR激活機制的結構空白，為新一代小分子與多肽藥物的結構優化與創新開發提供了堅實基礎。未來，依托該結構信息與構效規律，有望開發出更安全、更穩定、作用更精準的GnRH類藥物，為廣大不孕癥與激素相關腫瘤患者帶來福音。
相關 ：https://doi.org/10.1073/pnas.2500112122
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