糖尿病患者，如何更快、更準確地診斷出他罹患的是1型還是2型糖尿??？即使是資深臨床醫生，在面對那些癥狀不典型、沒有檢測出胰島自身抗體的糖尿病患者，也很難第一時間做出準確判斷。這一現象在我國更突出，因為許多患者的臨床表現并不典型。
數據顯示，高達40%的成人1型糖尿病患者初診時被誤判為2型糖尿病。要知道，誤判分型后果嚴重，1型當2型治可能引發酮癥酸中毒昏迷甚至死亡；2型當1型治往往白挨胰島素針，忽略口服藥和生活方式干預，增加低血糖、增重等不良反應。
現在，這個問題現在有了更優解。中南大學湘雅二醫院國家代謝性疾病臨床醫學研究中心和香港中文大學、英國埃克塞特大學的科研團隊合作，構建出首個用于糖尿病分型診斷的中國人群遺傳風險評分（C?GRS），為糖尿病精準診療提供了全新工具。6月26日，該成果發表于歐洲糖尿病學會會刊Diabetologia。
首創抗體法讓分型不再靠“猜”
“很多人以為糖尿病就是血糖高，但1型和2型糖尿病的發病機制和治療方式全然不同?！眹掖x性疾病臨床醫學研究中心主任周智廣教授表示。
1型糖尿病是一種由自身免疫反應引起的疾病，患者體內產生降糖激素即胰島素的胰島β細胞被免疫系統攻擊破壞，從而導致胰島素絕對缺乏，需要終身依賴外源胰島素注射治療；而2型糖尿病的主要病因則是胰島素抵抗或分泌不足，治療策略更多樣，且有近一半的短病程超重或肥胖2型糖尿病患者，可在治療后有效緩解，即停藥狀態下血糖保持完全正常。
周智廣介紹，理論上兩種類型糖尿病病因不同、臨床表現迥異，但現實中分型卻非易事。湘雅二醫院團隊前期大規模流行病學調查結果顯示，我國1型糖尿病患者約三分之二是成人發病，約六分之一合并超重或肥胖，約六分之一并非急性起病。同時，越來越多兒童青少年也因肥胖等原因罹患2型糖尿病。
傳統以年齡、BMI等為基礎的診斷方法逐漸“失靈”。這些“非典型”患者處在分型的“灰色區域”，也正是最易發生誤診的群體。
為此，從20世紀90年代開始，周智廣團隊就在國內率先創建胰島自身抗體檢測金標準放射配體法，并研制旋轉孵育器，實現人源性抗原國產化自主生產，優化檢測敏感性由不足50%提高到82%，三種主要胰島自身抗體GADA、IAA和ZnT8A在國際檢測評估中綜合質量全球排名第一，填補了中國1型糖尿病免疫診斷技術的空白，實現臨床常規應用。
“抗體法讓糖尿病分型診斷不再靠猜。”周智廣介紹，團隊創建的糖尿病免疫分型診斷方法及牽頭制定的首部《糖尿病分型診斷中國專家共識》，在我國31個省市自治區及“一帶一路”沿線國家推廣，還牽頭獲得2020年度國家科技進步二等獎。
隨著上述免疫學等技術的發展及研究的深入，糖尿病的部分病因已經比較明確。然而，胰島自身抗體金標準檢測方法建立要求高，部分醫院特別是基層醫院無法常規開展。
尤其是，團隊研究發現約四分之一的1型糖尿病患者在發病初期并不攜帶抗體，導致診斷存在“盲區”，提示抗體并不是“萬能鑰匙”，使診斷難度進一步加大。因此，探索新的糖尿病分型診斷標志物迫在眉睫。
“2018年左右，我們了解到歐美一些國家已開始做糖尿病基因檢測了，將研究方向投向一個更深層次的領域——人類的遺傳密碼?！敝苤菑V表示。中國和歐美國家糖尿病患者的病因、發病機制等有何不同？除了免疫學指標是否還有其他分型標志物？團隊開始從遺傳基因上找答案。
“水土不服”的國際研究模型
“在精準醫學快速發展背景下，遺傳學研究正在為糖尿病的診斷提供新解決方案。遺傳易感性是1型糖尿病免疫紊亂發生的根本，我們希望找到一種更源頭、更穩定的識別工具?！闭撐墓餐ㄓ嵶髡?、國家代謝性疾病臨床醫學研究中心副主任肖揚教授說。
肖揚（左二）和團隊成員開展研究。王昊昊 攝
歐美人群的已有研究表明，1型糖尿病與2型糖尿病在遺傳背景上存在明顯差異。基于此，科學家提出了“遺傳風險評分（GRS）”工具。該工具可以通過整合多個與1型糖尿病相關的單核苷酸多態性（SNP）位點，對個體患病風險進行量化，從而輔助糖尿病的精確分型。
目前，東亞地區糖尿病患者分型主要依賴癥狀和常規檢測進行分型。“我們逐漸發現，GRS研究多聚焦于歐美人群，缺乏對中國人群的深入探索。該方法在歐美人群中取得一定應用成果，但在中國顯得‘水土不服’?！毙P說。
具體來說，這些評分模型大多來自歐美糖尿病患者人群，但其遺傳背景與中國人存在顯著差異。特別是對1型糖尿病貢獻最大的HLA區域多態性，中國人群與歐洲人差異很大，歐洲構建的風險位點在中國人群中并不敏感，甚至失去作用。
中國和歐美人群的遺傳背景存在顯著差異，但針對中國人群的本土化研究長期“空白”。為此，周智廣團隊決定開展系統研究，打造一套專屬于中國糖尿病人群遺傳分型的“解鎖工具”。
建立研究隊列很關鍵。該團隊基于前期建立的隊列中超過2000例中國1型糖尿病患者、1000例2型糖尿病患者和3000例對照樣本，系統開展全基因組關聯分析，識別出多個與1型糖尿病高度相關的SNP位點。
“我們不僅復制和驗證了歐美研究中的部分已知位點，還從中篩選出了中國人群特有的1型糖尿病風險SNP位點，首次識別出能精準代表中國人群HLA DR-DQ易感單倍型的SNP標記，這是保證模型準確性的關鍵?！毙P說，基于這些數據，團隊構建出一個真正意義上服務中國人群1型糖尿病的遺傳風險評分C?GRS。
更優模型顯著提升診斷準確性
為進一步驗證C?GRS的臨床有效性，研究在一個獨立的驗證隊列中進行系統評估，并發現當患者的C?GRS評分高于1.211時，該個體95%的可能性為1型糖尿??；而評分低于-0.407時，則提示該個體95%的可能性為2型糖尿病。
與針對歐美人群開發的GRS模型相比，C?GRS在鑒別我國1型糖尿病與2型糖尿病方面表現出更好的判別能力，曲線下面積（AUC）從0.793顯著提升至0.869，進一步凸顯了開發本土化遺傳評分模型的必要性與有效性。
目前，C?GRS已在香港中文大學超2萬例糖尿病隊列中成功完成驗證。研究發現，該工具能顯著提高對糖尿病類型的判別能力。數據顯示，在每100名1型糖尿病患者中，約有20至40人可因應用該工具而獲得更為準確的分型判斷。
論文共同通訊作者、香港中文大學醫學院內科及藥物治療學系內分泌及糖尿科主任馬青云教授表示，“我們研究證實，C-GRS在香港患者應用準確性高，這對未來在亞洲地區的應用至關重要。這項創新檢測技術成本低廉，僅需一次檢測即可做出診斷，是實現糖尿病精準診斷的一大進步。目前我們正在評估，如何將C-GRS整合至常規糖尿病篩查流程，目標是讓患者第一次檢測即確診，提升亞洲地區糖尿病的診治水平?！?span style="display:none">idb速刷資訊——每天刷點最新資訊，了解這個世界多一點SUSHUAPOS.COM
“我們正牽頭全國80余家三甲醫院開展前瞻性臨床多中心研究，計劃納入超過3000名新診斷糖尿病患者，全面驗證模型在臨床初診中的適用性和分型效能?！毙P表示，團隊最關注的是C?GRS能否幫助醫生在初診階段就識別出需要盡早接受胰島素治療的1型糖尿病患者，尤其是那些臨床表現不典型、無抗體陽性的“隱匿型”1型糖尿病個體，從而及時啟動胰島素治療。
肖揚（右）指導團隊成員開展相關實驗。王昊昊 攝
初步研究已顯示，C?GRS有望減少誤診率，提升治療時效，降低急性并發癥風險。此外，該工具也具備一定的預測能力，未來可在高風險人群中提前篩查可能發展為1型糖尿病的個體，尤其適用于有家族史或已出現早期免疫異常者。
“精準分型不是終點，而是起點，我們希望每一位糖尿病患者從確診那一刻起，就走在最合適的治療路徑上?！敝苤菑V表示，在英國，類似的GRS工具已面向公眾開放，用于輔助篩查潛在高風險人群。隨著中國人群模型的建立，未來C-GRS也有望通過便捷的基因檢測服務，在更廣泛的人群中應用，實現糖尿病分型由“經驗判斷”向“數據驅動”的升級。
肖揚透露，未來研究團隊計劃推動C?GRS與AI輔助診斷工具結合，為基層醫療機構賦能，提升對復雜糖尿病個體的診療能力，為廣大患者提供更科學、更及時的治療決策支持。
論文審稿人認為，這是一項具有開創性意義的臨床研究，希望該工具幫助患者更快獲得正確治療，減少因誤診帶來的嚴重健康風險；診斷準確性直接關系到治療方案與患者的長期血糖控制，新方法有望顯著提升首次診斷時的準確度。
研究得到了科技創新2030“四大慢病”國家科技重大專項項目的支持。
相關論文信息：https://doi.org/10.1007/s00125-025-06455-x
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