動物發育是基因與細胞在時空維度上精密協作的復雜過程。以果蠅為例，其發育的過程，大體需要經過卵、幼蟲、蛹和成蟲4個階段。如果說這個成長過程，是一場精密編排的“生命舞臺劇”，那么每個細胞何時何地“登場”、如何變成特定的細胞類型，便都是由基因“劇本”調控的。但一直以來，科學家很難完全讀懂發育時空動態背后的調控機制。
6月26日，杭州華大生命科學研究院聯合南方科技大學在《細胞》發表最新研究成果。研究團隊通過時空組學技術Stereo-seq及多種單細胞組學測序技術，創建了一個解碼動物發育過程的多模態數據集，生成了果蠅全發育周期的3D單細胞時空多組學圖譜。
該研究成果系統解析了果蠅細胞類型分化的時空動態與核心調控網絡，為發育生物學研究提供了前所未有的分子層面參考，并為發育缺陷及相關疾病機制研究奠定了重要基礎。
“生命照相機”拍出果蠅的“生命舞臺劇”
研究團隊基于華大自主研發的時空組學技術Stereo-seq，搭配單細胞組學技術scRNA-seq和scATAC-seq，對果蠅胚胎每0.5小時至2小時、幼蟲及蛹期的各個關鍵階段進行采樣，生成超過380萬個空間分辨的單細胞轉錄組，并利用Spateo算法重建出高精度3D模型，精準解析組織形態與基因表達的空間動態。
“時空組學技術就像用一臺超級‘生命照相機’，給果蠅的整個發育過程拍攝了一部分辨率極高的3D電影，能夠清楚地看到每個細胞在何時何地開啟了哪些基因。”論文共同第一作者、華大生命科學研究院專項科學家王明月介紹。
在這場果蠅發育的“生命舞臺劇”中，細胞如何決定自己變成神經細胞還是肌肉細胞？研究團隊通過整合數據，構建了果蠅胚胎發育的“分化軌跡地圖”，解析了細胞命運決定的關鍵分子機制。
3D多組學圖譜解碼果蠅發育。研究團隊供圖
通過追蹤“演員”的走位，研究發現不同胚層的細胞會沿著特定路徑分化，而轉錄因子就像“導演”，通過激活或抑制基因，指揮細胞扮演特定角色。比如，研究發現多個此前未被鑒定的轉錄因子，在神經、腸道及內分泌系統中可能起關鍵作用。這就像在劇本里發現了隱藏的重要情節，拓展了人們對發育調控的認知。
王明月解釋：“果蠅是生物學研究中最重要的模式生物之一，其在遺傳學、發育生物學、神經生物學以及分子生物學等領域中都有著不可替代的位置。此外，果蠅與人類共享約70%的疾病相關基因，理解其發育過程及基因調控機制，能夠幫助我們更好地探究生命發育等重要科學問題，并為人類發育疾病領域相關研究提供參考。”
揭示與發育有關的關鍵轉錄因子
基于構建的果蠅3D多組學圖譜，研究團隊通過整合分析，首次在單細胞水平揭示了果蠅組織分化起源的空間模式。
他們發現，果蠅的脂肪體的分化呈分散式模型，其細胞類型在空間上混合分布，未形成集中的干細胞簇，與早期胚胎發育中分散的前體細胞分布一致。而果蠅的前、后腸的分化呈中心化特征，細胞類型按發育階段聚集在特定的空間區域。“果蠅的脂肪體是哺乳動物肝臟的同源器官，前、后腸則分別與哺乳動物食管與胃/大腸同源，這些發現為理解哺乳動物胚胎腸道如何成形提供了新證據。”論文共一兼共同通訊作者、南方科技大學教授胡琪楠介紹。
值得注意的是，研究人員還運用時空組學技術，動態描繪了果蠅的中腸細胞類型的動態變化及其空間布局規律。他們發現，果蠅的中腸在胚胎期就已啟動功能分區，到了蛹期則分化為富集金屬離子代謝相關基因的內層，以及表達抗菌基因的外層，兩者承擔不同的功能；到了幼蟲期，果蠅的中腸干細胞已“預習”了未來的分工，呈現出區域特異性基因表達差異，為成年后不同區域的細胞再生提供了發育基礎。
果蠅發育的全景分子時鐘。研究團隊供圖
果蠅中腸的銅細胞就像體內的“金屬管家”，是維持金屬離子平衡和胃酸分泌的關鍵細胞，其功能異常可能導致代謝紊亂。研究團隊首次發現了在銅細胞發育中發揮核心調控作用的轉錄因子exex。
在銅細胞分化早期階段，exex高表達并驅動下游基因活性，即使在銅細胞成熟后，其仍持續調控關鍵靶基因；如果敲降exex，銅細胞便會數量銳減、形態異常，且無法積累銅離子，證實了exex對銅細胞分化與功能維持的必要性。這些發現揭示了果蠅中腸金屬穩態調控的新機制，為人類腸道等器官發育的過程提供參考。
“此次研究在此前果蠅圖譜成果的基礎上，實現了單細胞分辨率、補充了單細胞轉錄組等組學數據，由此構建了首個果蠅全發育周期的3D多組學圖譜，為理解動物發育機制提供了分子層面的全新見解。此外，研究團隊通過多組學技術的交叉融合，以更簡單高效的方法系統地描述果蠅這一經典模式生物的發育過程，為包括人類在內的其他生物的發育研究提供了參考范式。”文章共同通訊作者、華大生命科學研究院研究員劉龍奇表示。
相關論文信息：https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(25)00629-
本文鏈接：解碼生命“時空密碼”，給果蠅拍一場高清3D電影http://m.sq15.cn/show-11-22863-0.html
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