譚蔚泓，中國科學院院士、發(fā)展中國家科學院院士、歐洲科學院院士，中國科學院杭州醫(yī)學研究所所長、浙江省腫瘤醫(yī)院院長。長期致力于生物化學、生化分析和分子醫(yī)學的教育和研究，在國際上首次提出了核酸適體活細胞篩選的概念，研制了特異性識別惡性腫瘤等病變細胞的分子探針和靶向藥物，建立了多種基于功能核酸的重大疾病診斷治療新方法與新技術，為精準醫(yī)學提供了新策略、新工具和新材料。
在創(chuàng)新驅動發(fā)展戰(zhàn)略和健康中國戰(zhàn)略深入推進的關鍵時期，精準醫(yī)療成為破解重大疾病防治難題、提升全民健康水平的關鍵力量。核酸適體作為生物醫(yī)學領域的前沿技術，憑借其獨特的分子屬性和功能優(yōu)勢，在疾病診斷、靶向治療、藥物遞送等領域展現出巨大潛力，正為構建更高效、更精準、更普惠的精準醫(yī)療服務體系提供關鍵支撐。
何為核酸適體
核酸適體是由20——80個核苷酸構成的單鏈DNA或RNA分子，具備四個關鍵特性：強穩(wěn)定性，使其在復雜生理環(huán)境中能夠保持結構完整；高重復性，能夠保障實驗結果的可靠重現；免疫原性低或無免疫原性，規(guī)避了免疫反應風險；位點特異化學修飾敏感性，為性能改造提供了靈活接口。這些獨特性質可以讓我們在分子層面研究疾病發(fā)生發(fā)展的本質規(guī)律，進而構建更具靶向性的診療體系。
核酸適體也被稱為“科學家的抗體”，主要因為其在功能上與抗體類似，能夠高親和力、高特異性地結合特定靶標分子，但它與抗體的產生方式截然不同。抗體依賴生物免疫系統生成，而核酸適體因其分子量小、可體外化學合成、無需依賴動物模型，完全由科學家在體外篩選和設計，這個稱呼形象地突出了它的核心特點和相對于傳統抗體的主要優(yōu)勢。
獲取核酸適體的關鍵在于篩選技術。1990年，Elington和Tuerk通過指數富集配體系統進化技術（SELEX）首次篩選獲得核酸適體。早期SELEX技術須在高度純化的靶標分子體系中進行，完整篩選周期通常需要10——20輪耗時性實驗，這種模式存在兩個缺陷：一是無法還原體內復雜微環(huán)境中的分子互作特性，導致篩選獲得的核酸適體在生理條件下易出現結合活性衰減；二是難以維持膜蛋白靶標的天然活性狀態(tài)，更無法實現對未知生物標志物的盲篩，導致核酸適體臨床轉化率較低，尤其在腫瘤異質性檢測、活體靶向遞送等復雜應用場景中面臨重大技術壁壘。
突破傳統技術局限
我們在國際上率先建立了核酸適體細胞篩選新方法（Cel-SELEX），以疾病相關細胞為靶細胞、以正常細胞進行負篩選，采用活細胞表面膜蛋白原位篩選策略，成功實現生物標志物未知條件下功能性核酸分子的高效篩選，顯著提升了核酸適體的識別親和力與靶向特異性，突破了傳統核酸僅作為遺傳信息載體的認知，使其成為化學、生命、醫(yī)學等學科研究的重要分子工具。
Cel-SELEX技術通用性極高，已被國際上50余個研究組應用于各類細胞研究?；谠擁椉夹g，我們陸續(xù)發(fā)現的400多個核酸適體（相當于400多個抗體）也得到國際同行的廣泛應用，其中核酸適體Sgc8和TDO5已成為經典的腫瘤細胞分子識別探針。實踐證明，這一技術革新不僅極大地拓展了核酸適體在疾病診斷、靶向治療等領域的應用轉化，更推動我國在該領域長期保持國際引領地位。
核酸適體在醫(yī)學領域的應用
在人體萬億細胞構成的精密宇宙中，疾病的萌芽往往藏在細微的分子變化里——或許是癌細胞表面一個異常凸起的蛋白，或許是病毒入侵時悄悄暴露的特殊結構。核酸適體就像一個“分子獵手”，能像GPS一樣精準鎖定目標，既為疾病早篩點亮“信號燈”，又能化身靶向藥物的“導航員”。
精準分型的早診技術。早期精準診斷與科學分型是對抗癌癥的第一道防線。我們提出核酸適體組學概念，歷時三年有組織攻關，“從0到1”開發(fā)出基于核酸適體的單細胞多維分子圖譜新技術，通過核酸適體在單細胞水平對細胞膜表面蛋白組的精細描繪，能夠揭示不同腫瘤細胞間顯著的異質性。以三陰性乳腺癌為例，因其具有高度異質性，是目前最難治的乳腺癌亞型，尚無有效的分型分治方法。針對這一難題，我們聯合浙江省腫瘤醫(yī)院，依托上述技術成功構建了針對三陰性乳腺癌的新型分子分型方法和分型診治策略，并于今年2月，聯合中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院、復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院等多家頂尖醫(yī)療機構正式啟動全國多中心臨床試驗，為該難治亞型的精準診療開辟了全新路徑，有望為更多患者帶來治療轉機。在臨床影像領域，我們將核酸適體與放射性核素相結合，開發(fā)出兼具分子影像檢測與靶向放射治療雙重功能的新型探針。在一項針對膀胱癌診斷技術的臨床驗證中，通過對患者腫瘤組織切片分析，意外發(fā)現30%原診斷為膀胱癌的病例實為炎癥病變?；谶@一發(fā)現，我們再次設計專項試驗，證實該探針區(qū)分炎癥與癌癥的準確率超過70%。這一突破性進展對解決臨床影像學中“炎癌難辨”的難題具有重要意義，將有效提升疾病分級診療的精度與效率，降低誤診引發(fā)的非必要手術、藥物治療及醫(yī)保資源消耗。
精準遞送的治療工具。核酸適體既可以直接設計成藥，也可以設計成靶向藥物的遞送載體。我們在國際上率先提出“DNA納米火車”概念，并首次制備核酸適體偶聯藥物（簡稱ApDC），為靶向藥物研發(fā)開辟了新方向?！癉NA納米火車”是將核酸適體作為“火車頭”，讓其精準識別、鎖定腫瘤細胞并釋放裝載的藥物，實現從內部摧毀癌細胞，在最大程度減少對健康組織傷害的同時，顯著提高治療的精準性和安全性。例如，針對葡萄膜黑色素瘤嚴重缺乏有效靶向藥物的困境，我們與溫州醫(yī)科大學附屬眼視光醫(yī)院共建平臺、共解難題，合作研發(fā)出新型c-Met靶向的ApDC，能夠高效抑制腫瘤生長，并顯著降低肝、肺、骨及腦部的腫瘤轉移風險，為葡萄膜黑色素瘤治療提供了一種新策略。去年，該藥獲美國FDA孤兒藥認定，成為全球首個獲此認證的Ap-DC，更為罕見眼部腫瘤診療開拓了國際領先的治療路徑。
人工智能賦能核酸適體技術創(chuàng)新。人工智能正以突破性技術優(yōu)勢深度融入制造、生物、能源等重點領域。在核酸適體研究方向，人工智能通過快速篩選優(yōu)化序列、精準預測三維結構、高效處理海量生物數據等核心能力，顯著提升研發(fā)效率與精準度，為新型診療工具的開發(fā)與應用帶來更多可能性。以中國科學院杭州醫(yī)學研究所為例，在建設之初就非常重視人工智能與生物醫(yī)學的融合，率先聚焦數智生物醫(yī)學方向培育差異化優(yōu)勢，布局建設了醫(yī)學人工智能中心，集成數據處理、算法研發(fā)、臨床驗證等功能，已取得多項階段性成果。例如，基于國產算力平臺，成功構建蛋白與核酸大語言模型，在藥物虛擬篩選核心算法上取得關鍵突破。自主研發(fā)的AImRNA藥物設計算法LinearDe-sign達到全球領先水平，其設計的疫苗已進入臨床試驗階段，在有效性與安全性方面展現出優(yōu)異的臨床價值。未來，我們將持續(xù)推動核酸適體與人工智能技術的深度融合，通過跨學科協同創(chuàng)新，進一步釋放其在生物醫(yī)學領域的應用價值。
面臨的問題及解決途徑
核酸適體研究歷經30余年發(fā)展，但其臨床應用潛力遠未被挖掘，這也是醫(yī)學科技創(chuàng)新長期以來面臨的現實困境。其一，基礎研究與臨床實踐的雙向貫通機制缺位，基礎研究團隊缺乏臨床問題導向意識，臨床一線力量難以深度嵌入科研攻關，導致科研攻關與臨床需求存在“供需錯配”，大量科研投入未能精準對接醫(yī)患痛點；其二，前沿科技成果轉化的全鏈條機制梗阻，受限于技術轉移體系不完善、產學研用協同鏈條斷裂等瓶頸，創(chuàng)新成果常因“最后一公里”轉化障礙，難以快速轉化為臨床救治的“真功夫”。從全國范圍看，核酸分子醫(yī)學領域的全鏈條創(chuàng)新體系尚未完全建立。
為了破解醫(yī)學科技創(chuàng)新這一結構性矛盾，需要探索實行“臨床問題導向——基礎科學驅動——應用轉化驗證”的閉環(huán)機制。以臨床問題為“指揮棒”，聚焦腫瘤防治、罕見病診療等醫(yī)學急需，組建跨單位、跨領域研究團隊，開展有組織攻關。依托相關科研院所融合機制及中國醫(yī)藥港的地緣優(yōu)勢，打通從實驗室到臨床的交互驗證通道，既能實現基礎研究與臨床實踐的深度互促，又能在重大項目攻關中自主培育復合型醫(yī)學人才梯隊。構建全國重點實驗室等國家級創(chuàng)新平臺，凝聚政產學研醫(yī)用多方力量集中攻關，推動重大科技瓶頸破解、關鍵共性技術突破與成果轉化通道暢通。
總之，醫(yī)學科研成果唯有通過醫(yī)生的實踐，才能真正轉化為惠及患者的福祉。核酸適體作為生物醫(yī)學領域的重要研究方向，其成果轉化對提升醫(yī)療水平、改善患者健康狀況意義重大。近年來，我國在核酸適體的基礎研究、應用研發(fā)及臨床轉化方面都處于國際領先地位，是我國生物醫(yī)學從“跟跑”“并跑”邁向部分“領跑”的生動縮影。放眼未來，核酸分子醫(yī)學的發(fā)展將深度融入醫(yī)療健康體系革新。一方面，隨著基礎研究的持續(xù)深入，核酸適體在疾病早期預警、藥物遞送載體優(yōu)化等方面有望實現新突破；另一方面，產學研醫(yī)協同創(chuàng)新機制的不斷完善，將加速科研成果從實驗室到臨床應用的轉化。這不僅能推動我國生物醫(yī)學產業(yè)競爭力的提升，更將通過精準醫(yī)療、個性化治療等模式創(chuàng)新，切實提升民眾健康水平，為健康中國戰(zhàn)略實施與科技自立自強目標達成注入強勁動力。
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