2000年的一個午后，時任華中科技大學生命科學與技術學院副院長駱清銘來到美國耶魯大學神經科學家戈登·謝潑德的辦公室。謝潑德在神經解剖、神經元網絡、神經計算科學等領域造詣深厚。此前，駱清銘有個想法被很多人視為天方夜譚，而這次他就想聽聽謝潑德的意見。
“我想干這件事，你覺得有沒有意義？”
“非常有意義。”
“美國有條件也有經費，為什么你們不做？”
“這件事太難，可能我還沒做出來，就要被開除了?！?span style="display:none">6xx速刷資訊——每天刷點最新資訊，了解這個世界多一點SUSHUAPOS.COM
與他聊完，駱清銘雖有些失落，但仍決定繼續下去。如今，駱清銘已成為中國科學院院士，并從華中科技大學調至海南大學任生物醫學工程學院教授、腦空間信息學團隊負責人。在海南大學，他終于把那個曾經難倒謝潑德的“天方夜譚”變成現實。
駱清銘帶領團隊成功繪制出小鼠三維腦區和立體定位圖譜，實現了以任意角度生成1微米分辨率的腦切面圖像。7月2日，相關研究成果發表于《自然》。
駱清銘腦空間信息學團隊繪制的小鼠三維腦區和立體定位圖譜。
“路”不清楚，怎么“搞交通”
如果把大腦中的神經元比作一個個省份，神經元傳導就如同跨省交通。但是，有了山東地圖，也有了海南地圖，如何從山東到海南，在這張大腦地圖中卻是一片灰地。腦科學家想知道，神經元在大腦中位于哪個位置、長什么樣子，更想知道神經元傳導的奧秘?？墒恰奥贰倍疾磺宄?，怎么“搞交通”？
此前，駱清銘團隊花了整整10年時間，開發出給生物組織拍“3D全身照”的尖端顯微鏡技術。這款名為MOST的三維相機尤其擅長捕捉大腦等器官的精細結構，甚至可以看清神經細胞的連接方式。也就是說，他們擁有了一個搞清大腦“灰地”的工具。
2010年，相關論文在《科學》發表。這不僅是華中科技大學，也是國內儀器開發研究領域的首篇《科學》論文。
當時，有人勸駱清銘可以收手了。畢竟一個物理學家想繪制小鼠三維腦圖譜，有點異想天開。更何況，從本世紀初開始，各國科學家都在為三維腦圖譜而瘋狂，他們將切片厚度由40微米推進到25微米，再到10微米。就連美國“腦計劃”項目也曾組織過一幫科學家，向極致精度發起沖擊，但最后都沒有成功。
可是，駱清銘還是決定馬不停蹄地沖擊下一個高峰——繪制單細胞分辨率的小鼠腦立體定位圖譜。小鼠約90%的基因與人類同源，在生理、病理等方面與人類高度相似。由于人腦比鼠腦復雜1000倍，目前尚無大科學工程直接支持人腦圖譜開發。而高分辨率的MOST三維相機能拍到比傳統成像清晰100倍的圖像，這使傳統小鼠腦圖譜不再適用，建立新的三維腦圖譜成為可能。
駱清銘將目標瞄準了1微米、任意角度切面。這一難度究竟有多大？
中國解剖學會理事長李云慶告訴《中國科學報》，1微米相當于頭發絲直徑的1/50，但也就是這1微米切片厚度，可以將神經元內部切開，而以往技術最多達到切片厚度10微米、軸向分辨率百微米，尚不足以區分單個細胞。任意角度切面用在B超等檢查中最能說明問題——超聲波探頭不可能正好以90度接觸人體，可能是30度或135度，只有實現任意角度切面，才能更精準地檢查。
駱清銘（左一）講解繪制圖譜使用到的多種圖像。
愿花10年做1件“笨”事
學物理出身的駱清銘，從不敢妄稱自己是神經科學家。可等這項研究完成后，很多人都說，這個團隊人人都是神經解剖學家。
2010年，論文第一作者豐釗還是一名華中科技大學生物信息學的博士生，每天與DNA、基因打交道。博士快畢業時，他才接觸到這個項目：“我怎么也沒想到，自己有一天會變成‘繪圖’大師。”
傳統腦圖譜呈現的是模糊的二維切片信息，就像一張平面的紙質地圖，無法完整展現大腦神經細胞的三維形態、大小、位置，以及神經元之間的連接。而他們要做的是讓這張地圖“站”起來、“動”起來。
“我們做的第一件事是手繪腦區圖?！必S釗最開始接觸的圖譜是一本100多頁的冊子，那是當時的金標準——切面厚度25微米、軸向分辨率100像素，只有冠狀面、矢狀面，可以通俗地理解為只有X軸、Y軸，且畫質粗糙，想要以此為藍本構建三維模型幾乎不可能。
要想實現1微米、任意角度切面，研究人員要提供比金標準更精細的坐標軸——不只有橫向平面的X軸、Y軸，還有縱深平面的Z軸。豐釗和團隊成員幾乎每周都在畫圖，幾年過去了，他們竟畫了上萬張腦區圖，熟悉到“隨便拿出一張手繪圖，就能立刻說出是哪個腦區、哪個位置”。當然，隨著機器學習的引入，他們的畫圖速度也在加快。否則，“從零開始純手繪，單是畫圖就需要20年”。
10年后，一個透明的小鼠“水晶腦”呈現在電腦屏幕上，那是他們獲取的1.4萬張冠狀切面、1.14萬張矢狀切面和9000張水平切面，最后拼合成小鼠全腦細胞構筑圖像。經過染色后，人們可以清晰看到916個腦區，其中236個新發現的腦亞區揭示了未知的神經連接網絡。
很多人問“為什么要花如此長的時間，才能完成這項研究”，駱清銘說，“有時候真的沒法回答，我只好回答‘可能我們比較笨’”。現在，他把學生培養成了專家，再也沒人質疑物理學家搞小鼠腦圖譜的能力了。
腦空間信息團隊成員對小鼠腦樣本的質量開展評估。
更精細的坐標軸，影響力不止10年
雖然花了10年時間，但駱清銘堅信“這項研究的影響力肯定不止10年”，特別是在腦機接口、人工智能等領域。
不久前，埃隆·馬斯克的腦機接口研究讓失語者說話。“如果是有損植入，就需要確定電極插哪兒更準確。而利用腦圖譜提供的更精細坐標，就可以實現‘指哪兒打哪兒’的效果?！瘪樓邈懷a充說，人腦圖譜與鼠腦圖譜的原理是相通的，但現在還需要國家層面的大科學計劃支持。
“研究小鼠本質上是通過簡化模型，為腦疾病研究提供可干預的模板?！眻F隊成員、華中科技大學武漢光電國家研究中心教授龔輝舉例，在小鼠腦圖譜中，科學家發現了“記憶編碼”的基本回路，這種回路的組織邏輯在人腦中同樣存在，只是人腦更復雜；科學家找到了與帕金森病相關的黑質多巴胺神經元集群，可通過光遺傳、藥物等手段實現精準調控。
研究人員繪制的腦圖譜為業界提供了新的金標準，可他們沒有將圖譜數據“私藏”，而是選擇了“開源”。位于蘇州的圖譜數據可視化與共享平臺，正面向公眾提供云計算和數據下載服務。“這就意味著，未來新手醫生找不到腦干出血點，可以根據圖譜尋找。神經外科大夫上手術臺前，還可以依據圖譜在電腦前實現更精準演練?！崩钤茟c解釋說。
駱清銘在實驗室講解不同成像技術的特點。課題組供圖
看到這項研究成果發表，中國科學技術大學教授薛天第一時間給駱清銘團隊發來信息：“幾乎所有神經科學家都要使用的Paxinos＆Franklin小鼠腦圖譜，終于更新換代了。未來工作終于可以用中國人的高精度圖譜了。”
論文評審人、西班牙卡哈爾研究所教授哈維爾·德·費利佩評價：“該成果為在單細胞水平上研究大腦提供了一個強有力的神經信息學工具，是一項意義重大的成就?！?span style="display:none">6xx速刷資訊——每天刷點最新資訊，了解這個世界多一點SUSHUAPOS.COM
相關論文信息：https://doi.org/10.1038/s41586-025-09211-8
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