中國科學(xué)院生物物理研究所王立堃團(tuán)隊(duì)首次發(fā)現(xiàn)二價錳離子（Mn2+）可通過選擇性過度激活內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激關(guān)鍵感應(yīng)器IRE1α，引發(fā)下游促凋亡通路，進(jìn)而抑制腫瘤生長，為癌癥治療提供了新思路。相關(guān)論文7月15日發(fā)表于《iScience》。
腫瘤組織由于經(jīng)受基因突變、缺氧、酸性等內(nèi)在、外在環(huán)境因素的影響，細(xì)胞往往發(fā)生內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（ER）應(yīng)激。在ER應(yīng)激條件下，細(xì)胞會啟動未折疊蛋白響應(yīng)（UPR）以恢復(fù)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)穩(wěn)態(tài)。IRE1α作為關(guān)鍵感應(yīng)器，在調(diào)節(jié)細(xì)胞存亡中扮演雙重角色。此前研究多關(guān)注抑制IRE1α以阻斷其適應(yīng)性功能，而本項(xiàng)研究首次系統(tǒng)提出“過度激活”IRE1α作為抗腫瘤策略。
研究發(fā)現(xiàn)，Mn2?可顯著增強(qiáng)IRE1α的磷酸化與聚合，激活其下游RIDD和JNK等促凋亡通路，并誘導(dǎo)乳腺癌細(xì)胞死亡。Mn2?對IRE1α適應(yīng)性通路XBP1s的表達(dá)影響不大，提示其作用更偏向終末UPR。進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)證實(shí)，Mn2?可直接結(jié)合IRE1α胞質(zhì)結(jié)構(gòu)域，增強(qiáng)其激酶與RNase活性。
動物實(shí)驗(yàn)顯示，Mn2?瘤內(nèi)注射可顯著抑制乳腺癌原位移植瘤生長，該作用在IRE1α缺失模型中完全喪失。Mn2?處理還提高了腫瘤組織中JNK磷酸化及細(xì)胞凋亡水平，且未見明顯毒副作用，顯示良好生物安全性。
該研究首次系統(tǒng)提出通過“激活”而非“抑制”IRE1α實(shí)現(xiàn)抗腫瘤的新策略，尤其適用于IRE1α本身高表達(dá)的腫瘤類型，拓展了UPR信號網(wǎng)絡(luò)在腫瘤治療中的應(yīng)用邊界。鑒于Mn2+作為磁共振成像增強(qiáng)劑等臨床應(yīng)用已有良好安全基礎(chǔ)，未來有望進(jìn)一步開發(fā)為靶向UPR通路的抗腫瘤候選藥物。
中國科學(xué)院生物物理研究所王立堃研究員為該論文的通訊作者，博士生施若茜和已畢業(yè)博士王明為論文的共同第一作者。該研究受到國家自然科學(xué)基金、國家重點(diǎn)研發(fā)計劃、中國科學(xué)院戰(zhàn)略性先導(dǎo)科技專項(xiàng)、中國科學(xué)院青年交叉團(tuán)隊(duì)項(xiàng)目的資助。
相關(guān)論文信息：https://www.cell.com/iscience/fulltext/S2589-0042(25)01382-3
本文鏈接：研究揭示抑制腫瘤生長的新機(jī)制http://m.sq15.cn/show-11-24080-0.html
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