利拉魯肽作為先行者，開啟了GLP-1RA治療的新時代，但每日注射和相對溫和的療效使其競爭力逐漸減弱。司美格魯肽憑借每周一次的便利性、良好的療效，成為當前“減重”市場的領(lǐng)導(dǎo)者。替爾泊肽作為首個上市的雙靶點激動劑，刷新了降糖減重的療效天花板，并展現(xiàn)出廣闊的應(yīng)用前景?，斒硕入膭t攜帶著獨特的GCG/GLP-1雙靶點機制和較好的早期臨床數(shù)據(jù)，正以“挑戰(zhàn)者”的姿態(tài)蓄勢待發(fā)。
■ 張承英 金德奎
7月3日，全球首個GCG/GLP-1雙靶減重藥物瑪仕度肽在北京大學(xué)人民醫(yī)院開出全國首張?zhí)幏?，標志著中國?chuàng)新減肥藥物研發(fā)成果正式落地使用?，斒硕入挠?025年6月正式獲得中國國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準上市，用于成人肥胖或超重患者的長期體重控制。
利拉魯肽、司美格魯肽、替爾泊肽、瑪仕度肽，近年出現(xiàn)的減肥藥很多藥名里都有一個“肽”字。這是一種什么成分？其減重原理是什么？有沒有副作用？
減重“肽家族”四成員來自基因研究
利拉魯肽、司美格魯肽、替爾泊肽和瑪仕度肽都是用于治療2型糖尿病和/或肥胖的肽類藥物，屬于GLP-1受體激動劑或雙/多受體激動劑。這四種藥物的演進，清晰地展示了從“短效”到“長效”，從“獨立作戰(zhàn)”到“協(xié)同作戰(zhàn)”的研發(fā)路徑。
GLP-1類藥物的起源可追溯至20世紀60年代。美國排名第一的研究型醫(yī)院麻省總醫(yī)院的喬爾·哈貝納教授團隊在基因克隆研究中首次解析了胰高血糖素前體的編碼基因序列。胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）的主要功能包括：在進食后，依據(jù)血糖水平，促進胰島素分泌；抑制胰高血糖素（一種升糖激素）釋放。此外，可以延緩胃排空，增加飽腹感，同時直接作用于大腦中樞，抑制食欲。這使得GLP-1類藥物不僅能有效降糖，還能帶來顯著的減重效果。
利拉魯肽、司美格魯肽、替爾泊肽和瑪仕度肽這四種藥均通過激活GLP-1受體發(fā)揮作用，增強葡萄糖依賴性胰島素分泌，抑制胰高血糖素分泌，延緩胃排空，增加飽腹感。
四種藥在上市時間、靶點治療、治療特點上有所區(qū)別，呈現(xiàn)迭代升級的趨勢。
利拉魯肽：治療糖尿病的劑型在2009年上市，治療肥胖的劑型在2014年上市。靶點為GLP-1受體單激動劑。治療方式為每日注射一次，減肥適應(yīng)證劑量3.0mg，高于糖尿病劑量。
利拉魯肽是首個被證明可降低心血管風(fēng)險的胰高糖素樣肽-1受體激動劑。
司美格魯肽：注射劑2017年上市，口服劑2019年上市，肥胖適應(yīng)證劑型2021年上市。靶點為GLP-1受體單激動劑。治療特點更長效，每周1次注射或每日口服。減肥效果顯著，臨床試驗減重15%~20%。經(jīng)研究證明心血管獲益明確。
替爾泊肽：2022年在美國上市。靶點為GIP/GLP-1雙受體激動劑。在治療上是首個雙靶點藥物，降糖和減重效果優(yōu)于單靶點藥物。每周1次注射，最高劑量減重效果可達20%~25%。
瑪仕度肽：2025年在中國上市。靶點為GCG/GLP-1雙受體激動劑，類似GLP-1/胰高血糖素受體。在治療上，潛在更強的減重和代謝改善作用，通過激活GCG受體促進能量消耗。目前數(shù)據(jù)提示減重效果與替爾泊肽相當。
化學(xué)結(jié)構(gòu)的轉(zhuǎn)變帶來療效升級
利拉魯肽藥物的作用時間較短，要每日皮下注射一次。司美格魯肽因化學(xué)結(jié)構(gòu)的改變，藥物的作用時間延長，只需每周皮下注射一次。這體現(xiàn)了藥物作用時間從“短效”到“長效”的改變。
作為從“獨立作戰(zhàn)”到“協(xié)同作戰(zhàn)”的轉(zhuǎn)變，替爾泊肽則開創(chuàng)了新紀元，它是GLP-1/GIP雙受體激動劑。除了激活GLP-1受體外，還能激活葡萄糖依賴性促胰島素多肽（GIP）受體。GIP具有調(diào)控血糖，改善脂肪代謝的作用，同時也可以作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，進而抑制食欲，這些功能與GLP-1在調(diào)節(jié)血糖和能量平衡方面具有協(xié)同增效作用。這種雙重機制，是替爾泊肽在降糖和減重效果上超越單純GLP-1激動劑（利拉魯肽和司美格魯肽）的關(guān)鍵。
瑪仕度肽是另一備受期待的新秀，它是首個GLP-1/胰高血糖素（GCG）雙受體激動劑，用于成人肥胖或超重患者的長期體重控制。胰高血糖素（GCG）的作用靶點在肝臟，通過作用于肝臟，可促進肝臟儲存的糖分分解和代謝，提高基礎(chǔ)代謝率，增加能量消耗，促進肝臟和脂肪組織中的脂肪分解，增加能量消耗。這一獨特的組合拳，理論上可以在控制食欲的同時，進一步“燃燒”全身能量。
臨床試驗數(shù)據(jù)是評判藥物優(yōu)劣的“金標準”。
利拉魯肽，以其減重所用的最高劑量（3.0mg/次，1次/日），臨床試驗顯示持續(xù)應(yīng)用利拉魯肽，去除安慰劑效應(yīng)后的體重下降幅度約為5.4%。以160斤的患者為例，體重下降8.64斤，減重幅度達到5%以上的患者比例為64%。
司美格魯肽，以其減重所用的最高劑量（2.4mg/次，1次/周），將減重效果提升至新的高度，在以中國人為主的超重或肥胖人群中進行的研究顯示，去除安慰劑效應(yīng)后，司美格魯肽2.4mg在44周時的減重幅度可達8.5%。以80公斤的患者為例，體重下降6.8公斤，司美格魯肽組85%的受試者減重幅度達到5%或以上。
替爾泊肽，再次刷新紀錄。在中國人群中進行的替爾泊肽減重效果研究中，去除安慰劑效應(yīng)后，使用10~15mg替爾泊肽的減重幅度可達11.3%~15.1%。以80公斤的患者為例，體重下降9.04~12.08公斤，減重幅度達到5%以上的患者比例為85.8%—87.7%。在與司美格魯肽的直接對比試驗中，其減重效果也顯著更優(yōu)。
瑪仕度肽，以4mg、6mg的劑量分別治療48周后，體重較基線百分比變化的均值分別為-12.05%、-14.84%。以80公斤的患者為例，體重下降9.64公斤、11.872公斤，體重較基線降幅≥5%的受試者比例分別達73.5%、82.8%。這預(yù)示著瑪仕度肽未來可能成為減重領(lǐng)域有力的競爭者。
副作用及不良反應(yīng)不可忽視
以上所有藥物理論上均存在副作用和不良反應(yīng)。這四種藥物最常見的不良反應(yīng)都集中在胃腸道，如惡心、嘔吐、腹瀉和便秘，通常為輕至中度，并隨著用藥時間延長而減輕。
所有GLP-1類藥物都存在一些罕見但嚴重的風(fēng)險，包括急性胰腺炎、膽囊疾病、過敏、腎臟損傷風(fēng)險等。它們在藥品說明書中都帶有關(guān)于甲狀腺C細胞腫瘤風(fēng)險的“黑框警告”（基于嚙齒類動物研究，在人類中的發(fā)病情況尚不明確）。
總之，利拉魯肽作為先行者，開啟了GLP-1RA治療的新時代，但每日注射和相對溫和的療效使其競爭力逐漸減弱。司美格魯肽憑借每周一次的便利性、良好的療效，成為當前“減重”市場的領(lǐng)導(dǎo)者。替爾泊肽作為首個上市的雙靶點激動劑，刷新了降糖減重的療效天花板，并展現(xiàn)出廣闊的應(yīng)用前景?，斒硕入膭t攜帶著獨特的GCG/GLP-1雙靶點機制和較好的早期臨床數(shù)據(jù)，正以“挑戰(zhàn)者”的姿態(tài)蓄勢待發(fā)。 （作者單位：解放軍總醫(yī)院第三醫(yī)學(xué)中心全科醫(yī)學(xué)科）
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