中國科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所研究員張一小聯(lián)合澳大利亞國立大學(xué)Ben Corry、上海科技大學(xué)研究員孫亞東以及美國國立環(huán)境健康科學(xué)研究所Stephen Shears，揭示了腦鈣化關(guān)鍵蛋白XPR1精細(xì)的活性調(diào)控方式及獨(dú)特的磷酸轉(zhuǎn)運(yùn)外排機(jī)制，闡明了原發(fā)性腦鈣化相關(guān)突變的致病機(jī)理，并發(fā)現(xiàn)了磷酸外排同源蛋白XPR1、PXo、PHO1在進(jìn)化上的保守性和差異性。相關(guān)研究發(fā)表于《分子細(xì)胞》。
細(xì)胞內(nèi)過量的磷酸鹽會(huì)與鈣、鎂、鐵等離子沉積，帶來毒性，需要外排機(jī)制。XPR1是目前人體唯一已知的磷酸鹽外排蛋白，XPR1功能失調(diào)會(huì)導(dǎo)致磷酸鹽外排障礙，最終誘發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)病變。XPR1的功能可被磷酸鹽濃度指示分子焦磷酸肌醇InsP8激活。同時(shí)，支架蛋白KIDINS220能與XPR1形成復(fù)合物調(diào)控磷酸鹽的外排。但是KIDINS220和InsP8調(diào)控XPR1功能的分子機(jī)制尚不清晰。
研究人員通過冷凍電鏡解析了XPR1與KIDINS220復(fù)合物以及XPR1與InsP8復(fù)合物的高分辨三維結(jié)構(gòu)，捕捉到XPR1激活過程中的多種功能狀態(tài)。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，KIDINS220能將XPR1穩(wěn)定在關(guān)閉狀態(tài)，存在多重限制機(jī)制來給磷酸鹽外排活性上“鎖”。而天然底物InsP8猶如“鑰匙”，能夠誘發(fā)XPR1的逐步激活。
結(jié)合磷酸基團(tuán)的相互作用分析及分子動(dòng)力學(xué)模擬，研究人員發(fā)現(xiàn)了磷酸鹽在通道內(nèi)經(jīng)歷了一個(gè)獨(dú)特的外排過程，并基于此提出了一種新穎的“knock–kiss–kick”模型，用以描述XPR1介導(dǎo)的磷酸外排機(jī)制。
研究人員還解析了原發(fā)性腦鈣化癥患者中常見的兩種致病突變體R459C、R570L的結(jié)構(gòu)，為由XPR1功能失調(diào)引起的腦鈣化發(fā)病機(jī)制提供了直接的分子闡釋。
研究還發(fā)現(xiàn)，XPR1與其同源蛋白PHO1、PXo在結(jié)構(gòu)上高度相似，但也存在顯著差異：PXo始終保持外側(cè)開口開放，且InsP6或InsP8均無法使其SPX結(jié)構(gòu)域穩(wěn)定，這提示PXo可能具有不同的激活調(diào)控機(jī)制。PHO1的兩個(gè)單體呈現(xiàn)不對(duì)稱分布，這一特征與其功能之間的關(guān)系尚需進(jìn)一步研究。這些結(jié)果提示，磷酸外排機(jī)制在不同物種中經(jīng)歷了保守與分化的雙重進(jìn)化。
這些發(fā)現(xiàn)為理解人類磷酸鹽穩(wěn)態(tài)提供了分子基礎(chǔ)，也為腦鈣化、腫瘤等疾病的致病機(jī)理研究及潛在干預(yù)策略開辟了新方向。
相關(guān)論文信息：https://doi.org/10.1016/j.molcel.2025.08.003
本文鏈接：中國科學(xué)家揭示腦鈣化關(guān)鍵蛋白XPR1的活性調(diào)控機(jī)制http://m.sq15.cn/show-11-25316-0.html
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