“結(jié)構(gòu)決定功能”是物質(zhì)科學界的基本共識。目前，非編碼RNA的結(jié)構(gòu)解析難題是開展其調(diào)控功能和作用機制研究的一大瓶頸。
與編碼蛋白質(zhì)的信使RNA（mRNA）不同，非編碼RNA往往需要先形成二級結(jié)構(gòu)，并在RNA結(jié)合蛋白的幫助下折疊成更為復雜的高級結(jié)構(gòu)，進而與其他RNA分子相互作用以發(fā)揮生物學調(diào)控功能。因此，解析非編碼RNA的結(jié)構(gòu)和作用靶標是理解其功能機制的關鍵。
面對這一挑戰(zhàn)，在國家自然科學基金重大研究計劃“基因信息傳遞過程中非編碼RNA的調(diào)控作用機制”支持下，中國科學院生物物理研究所研究員薛愿超帶領的科研團隊在RNA結(jié)構(gòu)解析及RNA-蛋白質(zhì)相互作用等方面取得了多項重要成果。
Alu序列介導增強子-啟動子RNA配對和轉(zhuǎn)錄激活示意圖（科研團隊供圖）
科研團隊創(chuàng)建了RNA原位構(gòu)象測序技術(shù)“RIC-seq”。以該技術(shù)為主要手段，他們首次全景式解析了非編碼RNA的二級結(jié)構(gòu)、作用靶標和高級結(jié)構(gòu)。該原創(chuàng)技術(shù)獲得了國家發(fā)明專利，并已成功進行成果轉(zhuǎn)化。在此基礎上，該團隊還發(fā)展了capture RIC-seq、vRIC-seq等一系列新技術(shù)和新方法，用于解析特定RNA結(jié)合蛋白所介導的RNA構(gòu)象。
新技術(shù)會帶來新發(fā)現(xiàn)和新理論。科研團隊利用創(chuàng)建的RIC-seq技術(shù)，首次發(fā)現(xiàn)DNA上可與蛋白質(zhì)結(jié)合的“增強子”和“啟動子”區(qū)域產(chǎn)生的非編碼RNA相互作用，并利用這樣的相互作用準確識別出哪一個“增強子”調(diào)節(jié)哪一個“啟動子”。
同時，實驗還發(fā)現(xiàn)，增強子-啟動子RNA配對和轉(zhuǎn)錄激活由大多數(shù)哺乳動物DNA中都存在的“Alu序列”介導。這革新了Alu序列“無用”的傳統(tǒng)觀點。
這兩項研究成果先后于2020年、2023年發(fā)表于《自然》。
非編碼RNA往往與RNA結(jié)合蛋白相互作用以形成復雜的高級結(jié)構(gòu)，進而發(fā)揮調(diào)控功能。在RNA-蛋白質(zhì)互作位點鑒定方面，科研團隊開發(fā)了LACE-seq方法，通過線性擴增逆轉(zhuǎn)錄酶在RNA結(jié)合蛋白（RBP）結(jié)合位點處的終止信號，首次實現(xiàn)了在單堿基分辨率和單細胞層面精準鑒定RBP的結(jié)合位點。
新冠疫情期間，清華大學生命科學學院副教授張強鋒團隊為了從RNA結(jié)構(gòu)的角度理解新冠病毒的復制和致病性，利用“icSHAPE”技術(shù)，繪制了細胞內(nèi)新冠病毒全基因組RNA二級結(jié)構(gòu)模型，并利用開發(fā)的PrismNet人工智能算法預測了42個可與病毒基因組RNA相互作用的宿主蛋白。
在此基礎上，他們發(fā)現(xiàn)了一些藥物可以通過抑制宿主RNA結(jié)合蛋白而影響病毒復制。這些研究工作為新冠防治提供了潛在的靶點和治療性藥物。
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