“如何用數字描述生命，是計算醫學的底層邏輯。”中科計算技術西部研究院研究員趙宇表示，“很多人不明白基因檢測和計算醫學的區別，我經常舉這個例子解釋：你不能走到一片麥子地，讓種麥子的人給你做碗面條，他是做不出來的。換句話說，基因檢測只生產數據，而計算醫學用人工智能或數學方法解讀數據、加工數據。”
據統計，國際上有5 多萬個病種，我國臨床上有 1.4 萬多個病種。這其中沒有治療藥物的疾病不在少數。即使有藥物，藥廠定價也常被詬病。
為什么藥物研發這么慢又這么貴？ 究其原因，趙宇認為是舊有藥物研發技術體系的產能走到了盡頭。而計算醫學不僅能降低新藥研發成本，還能實現老藥新用。
“作為一項顛覆性非共識技術，計算醫學容易給人一種未來感或科幻感。但不容置疑的是，它已然走在現實的路上。”趙宇說道。
癲癇：計算醫學驅動老藥新用
我國有近1000萬癲癇患者，40%為育齡期女性，其中80%尚未接受規范性診療管理。而女性癲癇患者的不孕率、死胎率、孕死率是普通女性的11倍，畸胎率是普通女性的5倍。
為此，四川大學華西醫院神經外科主任醫師陳蕾團隊建立了從青春期至產后期的癲癇女性全生命周期精準化健康管理體系，并在全國34個省區市近200個醫療中心推廣。
“由于抗癲癇發作藥物（ASMs）的致畸嚴重程度與藥物的分子結構、藥物劑量以及藥物服用階段等因素相關，致畸的器官也與藥物的種類和孕期不同階段使用的劑量有關，我們建立了基于FAERS數據預測的ASMs致畸風險模型。”陳蕾說，此外，他們還基于群體藥代動力學方法構建了孕期ASMs用藥模型，提出針對不同臨床應用場景的推薦用藥方案；基于行為識別建立遠程癲癇發作監測預警系統，保障育齡期癲癇女性居家安全。
通過大數據驅動，陳蕾團隊在癲癇治療方法上也取得了創新突破。例如，在國際上首創卵圓孔未閉封堵微創手術，控制耐藥癲癇的有效率可達70%；建立從胃腸論治難治性癲癇的藥物新方案；提出針對癲癇伴發多囊卵巢綜合征的早防、早診、早治“三早方案”。
“這些創新的背后是計算醫學對醫學高質量創新發展的推動。”陳蕾表示，在癲癇領域，運用計算醫學構建通用大知識模型，形成多模態異構數據群并建立數字孿生患者數據庫，進一步完善育齡期女性癲癇精準診療知識庫，以藥物信息評價認知模型評估藥物的療效-安全性/不良事件等信息，最終發掘“老藥”在癲癇治療中潛在的新用途和新范圍，這一思路不僅可以避免新藥研發的高昂投入，還能最大化利用現有藥物的安全性和可及性優勢。
乳腺癌：從數字孿生重新認識癌癥
在乳腺癌分子分型中，60%以上是HR+，其中20%初診即晚期，中位生存期只有2~3年。CDK4/6抑制劑是被納入指南的HR+Her2-晚期乳腺癌一線治療首選，但約20%的HR+Her2-晚期乳腺癌對CDK4/6抑制劑原發耐藥。
“這非常棘手，因為一線耐藥可能會讓患者延誤二線治療的時機，甚至失去治療信心。所以我們考慮做一個藥敏預測研究，區分敏感和耐藥人群，但一直沒成功。”廣東省人民醫院乳腺科副主任醫師楊梅說。
由于乳腺癌和遺傳關系密切，楊梅團隊與計算醫學團隊轉而開始做胚系基因組病因學研究。“我們把每個人的胚系基因整合起來計算，建立了胚系基因組病因學。在全局性研究的思路下，我們還將胚系基因變異和腫瘤變異結合在一起，研究三陰性乳腺癌新輔助治療的有效和耐藥人群，結果發現這種方法可以更有效地區分耐藥和敏感人群。”
基于此，楊梅思考從新角度建立藥物模型。由于藥物作用涉及人，需要從全局看待腫瘤的進展，于是就產生了患者的數字孿生，之后還生成了腫瘤的數字孿生，并開展虛擬臨床試驗，以驗證其可否產生與使用真實世界數據的原始試驗相同的效果。結果顯示，虛擬臨床試驗不僅結局和真實數據相當，而且解釋了差異的可能機制。
“其實，臨床上有很多深度學習和AI模型，雖然能將圖像和特征對應，并顯示出差異，但在療效和圖像對應上缺乏可解釋性。而數字孿生不同，它從機制出發，具有可解釋性，有助于進一步研究機制，探索潛在的靶點。”楊梅表示，以此為基礎建立的藥物模型是重新理解疾病、重新認識癌癥的新方法。
脊索瘤：計算醫學助力前瞻性驗證
“我們團隊是科室開展顱底脊索瘤手術數量最多的團隊，可能也是全世界開展顱底脊索瘤手術數量最多的團隊。”首都醫科大學附屬北京天壇醫院神經外科主任醫師白吉偉說，但就發病率而言，脊索瘤屬于罕見病，人群患病率不足1/10萬。
在治療上，脊索瘤手術是神經外科公認的復雜高難度手術。近年來，顱底脊索瘤手術逐漸從過去的開顱入路為主發展為內鏡經口鼻入路為主，手術的全切率明顯提高。放療方面，傳統放療對腦干、視神經等重要結構周圍的病灶較難給予高劑量，以質子和重離子為代表的粒子放療設備少、價格昂貴，對患者來說也是不小的負擔。雖然放療可以對部分腫瘤的復發起到延緩作用，但放療后復發的脊索瘤治療難度更大，缺乏有效的挽救治療方式。因此，白吉偉認為，藥物治療是脊索瘤患者的終極希望，遺憾的是，目前尚無高效的藥物。
近期，白吉偉團隊和計算醫學團隊合作的一項研究發現，內質網應激相關-腫瘤相關成纖維細胞（ERS-CAF）高的患者無進展生存期更短，基質評分、免疫評分更高，數個免疫檢查點（PD1、PD-L2、CTLA-4、TIM-3、CD86）表達增多，意味著其預后相對較差。但同時發現，高ERS-CAF評分的脊索瘤患者可能對TKI和CDK4/6抑制劑更敏感。此外也有復發難治性脊索瘤患者嘗試使用CDK4/6抑制劑，初步顯示出了較好的治療前景。
“回顧這項研究，在藥物研發方面，計算醫學為我們提供了一個高效的預測方法，下一步我們計劃開展基于CDK4/6抑制劑的臨床試驗，希望能取得理想的結果。”白吉偉說。
站在監管科學的視角，中國藥品監督管理研究會會長張偉指出，數字孿生、虛擬臨床試驗是關鍵性技術，但從模型到工具轉化還處于早期階段。“監管部門需要與新技術的發展同頻共振，同步開展監管科學工具的研究開發，評估和接納數字證據，為未來減少動物實驗和人體試驗數量、降低新藥研發成本、提高審評效率作出積極貢獻。”
“未來的世界一定是計算驅動的世界，未來的醫學也會在強大的計算工具輔助下發展得越來越好。”中國創新藥物（械）醫學大會暨CAMC大會主席谷成明表示。
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