3月28日，中國(guó)科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心研究員汪勝、上?？萍即髮W(xué)iHuman研究所研究員程建軍、中國(guó)科學(xué)院上海藥物所研究員徐華強(qiáng)合作，提出了一種多靶點(diǎn)、多功效藥物的設(shè)計(jì)新方法，基于可變形骨架的化學(xué)信息學(xué)方法（FSCA），為針對(duì)復(fù)雜精神疾病的藥物開(kāi)發(fā)開(kāi)辟了一條新路徑。相關(guān)研究成果在線發(fā)表于《細(xì)胞》。
尋覓治療精神疾病的“萬(wàn)能鑰匙”
就像一把鑰匙只能開(kāi)一把鎖一樣，為了減少副作用，傳統(tǒng)藥物一般按照“一個(gè)分子、一個(gè)靶點(diǎn)、治療一個(gè)疾病”的理念進(jìn)行研發(fā)。
但是在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病治療領(lǐng)域，由于疾病的發(fā)病機(jī)理復(fù)雜、癥狀表現(xiàn)千差萬(wàn)別，傳統(tǒng)的單一靶點(diǎn)藥物難以病患的需求。對(duì)于治療復(fù)雜精神疾病而言，研發(fā)一種能夠同時(shí)作用于多個(gè)靶點(diǎn)的藥物至關(guān)重要。
以血清素2A受體與1A受體為例，這兩個(gè)受體是許多精神疾病藥物的主要靶點(diǎn)。血清素2A受體抑制劑類(lèi)藥物在緩解精神分裂癥、阿爾茲海默癥和帕金森病相關(guān)的精神錯(cuò)亂癥狀方面表現(xiàn)出顯著的臨床療效，但并未能延緩患者的認(rèn)知減退進(jìn)程。另一方面，血清素1A受體的激動(dòng)劑能夠改善老年癡呆癥患者的精神錯(cuò)亂癥狀。在精神分裂癥治療中，兩類(lèi)藥物聯(lián)用可同時(shí)改善精神錯(cuò)亂以及部分認(rèn)知功能。
汪勝團(tuán)隊(duì)在前期研究中發(fā)現(xiàn)了一款藥物，可以有效緩解精神分裂的癥狀，同時(shí)不會(huì)加速認(rèn)知功能下降。在此基礎(chǔ)上，團(tuán)隊(duì)嘗試設(shè)計(jì)一種全新的策略，能夠獲得針對(duì)不同受體分子的“萬(wàn)能鑰匙”。
簡(jiǎn)單地把不同化合物拼在一次的策略并不可行。一方面，精神類(lèi)藥物的靶點(diǎn)往往在受體內(nèi)部，與藥物分子結(jié)合的空間很小，多個(gè)化合物組成的“大鑰匙”根本無(wú)法打開(kāi)鎖；另一方面，不同藥物分子之間往往會(huì)互相影響，造成不可預(yù)想的副作用。
研究團(tuán)隊(duì)融合化學(xué)信息學(xué)、結(jié)構(gòu)生物學(xué)、細(xì)胞功能學(xué)以及行為藥理學(xué)等多學(xué)科技術(shù)手段，鑒定出多靶點(diǎn)藥物分子設(shè)計(jì)所需的通用可變形骨架，并提出了一種全新的多靶點(diǎn)、多功效活性的藥物設(shè)計(jì)理念——FSCA。
汪勝指出：“得益于近些年結(jié)構(gòu)生物學(xué)的突破和發(fā)展，我們能夠知道很多靶點(diǎn)以及受體結(jié)合位點(diǎn)的結(jié)構(gòu)，從而可以針對(duì)性地找尋我們想要的化合物。”
“北冥有魚(yú)，其名為鯤……化而為鳥(niǎo)，其名為鵬”。如同鯤潛海底、鵬翱天空，基于可變形骨架設(shè)計(jì)出的多靶點(diǎn)藥物分子也可以像鯤鵬一樣，以不同的形態(tài)或姿勢(shì)結(jié)合不同的受體靶點(diǎn)，對(duì)受體活性進(jìn)行調(diào)節(jié)，從而起到緩解精神疾病各癥狀的功效。
下一代的多靶點(diǎn)的藥物如何設(shè)計(jì)？
回顧藥物發(fā)現(xiàn)的歷史，早期很多藥物都是偶然獲得，或者在原有分子的結(jié)構(gòu)上進(jìn)行一定的改動(dòng)，進(jìn)而一步步推入臨床?！斑@項(xiàng)工作最主要的目的是回答下一代的多靶點(diǎn)藥物如何設(shè)計(jì)這個(gè)問(wèn)題。”汪勝指出，生命科學(xué)和藥物設(shè)計(jì)，最終都回歸普世原理，這項(xiàng)工作的基本思想并不復(fù)雜，即通過(guò)尋找可變骨架，讓鑰匙自身具有可變性，從而去設(shè)計(jì)多靶點(diǎn)的化合物。
研究團(tuán)隊(duì)在海量的化合物庫(kù)中篩選得到了10個(gè)滿足條件的分子骨架，發(fā)現(xiàn)其中7個(gè)骨架可以實(shí)現(xiàn)“動(dòng)態(tài)可調(diào)”的功能。在此基礎(chǔ)上，團(tuán)隊(duì)利用其中一個(gè)骨架結(jié)構(gòu)，基于FSCA方法，以血清素1A受體和2A受體為藍(lán)本，設(shè)計(jì)了代表性多靶點(diǎn)分子IHCH-7179。
FSCA設(shè)計(jì)思路 圖片來(lái)源于《細(xì)胞》
冷凍電鏡結(jié)構(gòu)解析結(jié)果證實(shí)，當(dāng)結(jié)合血清素2A受體時(shí)，IHCH-7179“彎折向下”，潛入深部口袋，抑制此類(lèi)型受體活性，從而壓制精神病患的躁狂與幻覺(jué)癥狀；而當(dāng)結(jié)合血清素1A受體，IHCH-7179“舒展向上”。
進(jìn)一步地，研究人員在模擬精神分裂癥和癡呆癥的多種臨床前動(dòng)物模型中進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)IHCH-7179通過(guò)拮抗血清素2A受體，抑制小鼠精神錯(cuò)亂癥狀；通過(guò)激活血清素1A受體改善精分和癡呆小鼠的認(rèn)知功能。這些結(jié)果表明，IHCH-7179具備用于多種中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病治療的潛力，有望成為一種多靶點(diǎn)、多效用的新型藥物。
據(jù)了解，汪勝團(tuán)隊(duì)通過(guò)此方法設(shè)計(jì)的一種新藥，有望于今年進(jìn)入臨床。
文章另一通訊作者徐華強(qiáng)指出：“醫(yī)藥研究是一個(gè)系統(tǒng)性工程，這項(xiàng)工作提出了一個(gè)新的理念，即根據(jù)靶標(biāo)有目的地設(shè)計(jì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物。對(duì)于藥物研發(fā)來(lái)說(shuō)，這是一個(gè)新的開(kāi)始，今后可以應(yīng)用于更多的神經(jīng)受體甚至于其他疾病治療中?！?span style="display:none">iz1速刷資訊——每天刷點(diǎn)最新資訊，了解這個(gè)世界多一點(diǎn)SUSHUAPOS.COM
相關(guān)論文信息：https://doi.org/10.1016/j.cell.2024.02.034
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