今年情人節(jié)，這個(gè)系列的朋友圈再次“更新”。此次的配圖為一篇Nature論文截圖。該論文揭示了以乙型肝炎病毒相關(guān)肝細(xì)胞癌為主的全基因組變異景觀，為深入理解中國人群肝細(xì)胞癌的演進(jìn)機(jī)理提供了重要的線索。
張沖、薛瑞棟等發(fā)表的Nature論文截圖
該研究由中國工程院院士、海軍軍醫(yī)大學(xué)第三附屬醫(yī)院（東方肝膽外科醫(yī)院）及國家肝癌科學(xué)中心教授王紅陽領(lǐng)銜，團(tuán)隊(duì)成員包含國家肝癌科學(xué)中心研究員陳磊課題組、北京大學(xué)生物醫(yī)學(xué)前沿創(chuàng)新中心教授白凡課題組、杜克-新加坡國立大學(xué)醫(yī)學(xué)院教授Steven G. Rozen課題組以及貝瑞基因吳琳?qǐng)F(tuán)隊(duì)。
張沖和薛瑞棟分別負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)分析和論文整合的工作，從參與這項(xiàng)研究到最終論文發(fā)表的3年多時(shí)間里，他們經(jīng)歷了結(jié)婚、生子，進(jìn)入了人生新的階段。
學(xué)術(shù)上的“吵架”并不傷身
這項(xiàng)最新研究被命名為“中國人群肝細(xì)胞癌全基因組深度特征分析（CLCA）”，深入分析了編碼區(qū)和非編碼區(qū)的驅(qū)動(dòng)基因、突變印記、拷貝數(shù)變異、聚集式變異事件、染色體外環(huán)狀DNA以及突變演進(jìn)規(guī)律等特征。
研究團(tuán)隊(duì)綜合多種算法，鑒定出大量新的肝癌潛在驅(qū)動(dòng)事件，包括6個(gè)新編碼驅(qū)動(dòng)事件和28個(gè)新非編碼驅(qū)動(dòng)事件，多個(gè)基因都與肝臟代謝通路密切相關(guān)。
此外，在已報(bào)道的81種突變印記的基礎(chǔ)上，該研究首次鑒定了5種新的突變印記。
左起：薛瑞棟、張沖、王紅陽院士、白凡、陳磊
原發(fā)性肝癌的致死率在全球所有癌癥中高居第三，而每年肝癌新發(fā)病例超過一半發(fā)生在中國。在國際上，國際泛癌全基因組研究計(jì)劃（PCAWG）和美國癌癥基因組研究計(jì)劃（TCGA）均包含了對(duì)肝癌全基因組特征的研究，但其樣本主要為日本和西方人群。此外，這些研究采用了相對(duì)較淺的測(cè)序深度（30~40×），限制了對(duì)全基因組層面亞克隆結(jié)構(gòu)的深度解析。
“可以很直觀地感受到，以往肝癌研究大部分?jǐn)?shù)據(jù)來源于日本和歐美，而這些規(guī)律并不適用于中國的患者。”薛瑞棟強(qiáng)調(diào)，“要想研究清楚中國人群肝癌的基因組特征，還是得靠我們中國的團(tuán)隊(duì)。”
為了系統(tǒng)了解中國肝癌人群的致病因素，研究團(tuán)隊(duì)對(duì)494例來自中國不同地區(qū)的肝細(xì)胞癌患者腫瘤組織進(jìn)行了高深度的全基因組測(cè)序（平均120×），配套239例轉(zhuǎn)錄組測(cè)序結(jié)果，總數(shù)據(jù)量近300T。
張沖和薛瑞棟加入這個(gè)課題的時(shí)候，前期已經(jīng)有了一定的樣本和測(cè)序結(jié)果。
“以往大家對(duì)非編碼區(qū)的認(rèn)知相對(duì)較少，而且這次的數(shù)據(jù)量非常大。”張沖綜合了十多種算法工具，反復(fù)調(diào)試結(jié)果，最后才得到了一個(gè)有生物學(xué)意義的列表。
但科學(xué)的新發(fā)現(xiàn)在讓人興奮的同時(shí)，也會(huì)引發(fā)自我懷疑。“我在接手做這個(gè)項(xiàng)目的時(shí)候，就發(fā)現(xiàn)了一個(gè)此前未報(bào)道的、全新的突變印記。PCAWG的數(shù)據(jù)覆蓋了近3000人都沒有被發(fā)現(xiàn)，會(huì)不會(huì)是分析過程中出現(xiàn)了差錯(cuò)？”
出于對(duì)新發(fā)現(xiàn)的嚴(yán)謹(jǐn)，團(tuán)隊(duì)決定同突變印記領(lǐng)域資深學(xué)者Steven G. Rozen聯(lián)系，合作團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步擴(kuò)大。
薛瑞棟、張沖、Steve Rozen
為了確保項(xiàng)目及時(shí)推進(jìn)，團(tuán)隊(duì)內(nèi)部建立了非常高效的溝通機(jī)制。除了不定期溝通最新進(jìn)展，每周三晚上是固定的組會(huì)時(shí)間，從19點(diǎn)一直討論到23點(diǎn)，每個(gè)人都匯報(bào)自己的最新進(jìn)展，并制訂下一周的計(jì)劃。
張沖和薛瑞棟兩人之間的討論，則更為密集。“在這個(gè)項(xiàng)目開展過程中，我們吵了無數(shù)次。”薛瑞棟坦言，“比如有的時(shí)候，張沖會(huì)把結(jié)果拿來和我討論。我知道她做得非常辛苦，也花了很多心思，一般來說應(yīng)該先夸一下再提問題。但是我不會(huì)講任何的感情。”
但這樣的學(xué)術(shù)“爭(zhēng)吵”并不傷身，因?yàn)榇蠹业哪康氖且恢碌?mdash;—確保做出的結(jié)果真實(shí)可靠，能經(jīng)受所有人的考驗(yàn)。張沖表示：“誰能拿出文獻(xiàn)來證明自己的結(jié)論，我們就聽誰的。”
當(dāng)論文終于上線，兩人已經(jīng)開始了新的工作。這是一篇在數(shù)據(jù)量、分析方法和功能實(shí)驗(yàn)等多個(gè)方面都工作量巨大的論文。他們也期待著這項(xiàng)工作能夠?yàn)楹罄m(xù)的研究提供很好的分析工具和數(shù)據(jù)支撐，進(jìn)而為肝癌診斷和靶向藥研發(fā)等提供一定的幫助。
實(shí)驗(yàn)室是最佳約會(huì)地點(diǎn)
2012年，出于“以后能操作世界上最高精度的顯微鏡”，薛瑞棟加入了白凡的課題組，他也是課題組最早的學(xué)生之一。3年后，因?yàn)閷?duì)癌癥研究非常感興趣，張沖也來到了白凡實(shí)驗(yàn)室，成為薛瑞棟的師妹。
白凡是一位對(duì)自己要求很高，也非常努力的導(dǎo)師。受他影響，課題組學(xué)生在科研上投入的時(shí)間非常多，每天相處的時(shí)間非常長。
在朝夕陪伴間，張沖加入實(shí)驗(yàn)室半年后，兩人便成為了情侶。第一個(gè)學(xué)術(shù)合作的項(xiàng)目，也很快展開。這同樣是一項(xiàng)關(guān)于肝癌的研究，起初是由薛瑞棟負(fù)責(zé)樣本前處理和做實(shí)驗(yàn)，張沖負(fù)責(zé)生信分析。慢慢地，兩人開始互相拜師學(xué)藝，薛瑞棟掌握了數(shù)據(jù)分析的技能，張沖也學(xué)會(huì)了做實(shí)驗(yàn)。
“其實(shí)這也為我們后面的工作打下了很好的基礎(chǔ)。”薛瑞棟表示，“比如這次的研究就是數(shù)據(jù)分析和實(shí)驗(yàn)的集成。而且數(shù)據(jù)分析和實(shí)驗(yàn)結(jié)合也是今后我們研究領(lǐng)域的發(fā)展方向。”
也是從那個(gè)時(shí)候開始，科研已經(jīng)融入了他們的戀愛中。肝癌、基因、分型……這些學(xué)術(shù)詞匯，構(gòu)成了他們?nèi)粘贤ǖ年P(guān)鍵詞。
在實(shí)驗(yàn)室分析時(shí)、在學(xué)校漫步時(shí)，甚至在逛街時(shí)，話題都會(huì)不自覺回歸到科研上。“可能逛著逛著突然想到，有個(gè)數(shù)據(jù)得做一下分析了，昨天的結(jié)果是不是跑出來了之類的。”張沖笑道，“有時(shí)候發(fā)生爭(zhēng)論，也不用太注意措辭，溝通效率也提高了。”
對(duì)他們而言，實(shí)驗(yàn)室就是“最佳”的約會(huì)地點(diǎn)。“比如今天有了一個(gè)新的想法，就互相勸對(duì)方去實(shí)驗(yàn)室，也因此占據(jù)了我們很多其他的時(shí)間。”薛瑞棟補(bǔ)充說。
正是在這樣的過程中，兩人建立了深厚的“革命友誼”，課題也穩(wěn)步推進(jìn)。2019年，這項(xiàng)研究順利發(fā)表于Cancer Cell。他們與合作者全面繪制了混合型肝癌的基因組圖譜，進(jìn)而系統(tǒng)研究了混合型肝癌三種病理亞型的基因組特征，提出混合型肝癌分子分型標(biāo)準(zhǔn)，并發(fā)現(xiàn)了新的診斷和預(yù)后標(biāo)志物。
而后，兩人陸續(xù)開展肝癌相關(guān)的其他工作并分別發(fā)表——2020年的Nature Commutations、2021年的Advanced Science，一直到最近的Nature。一路走來，他們的科研工作也得到了北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部教授張寧的全力支持和幫助。對(duì)科研都有著嚴(yán)格要求的兩人，互相鼓勵(lì)也時(shí)常爭(zhēng)論，一路攜手前行。而他們?nèi)松壽E的變動(dòng)，也記錄在這一項(xiàng)項(xiàng)合作中。
薛瑞棟、張沖合影
科研是唯一選擇
這篇Nature文章，對(duì)張沖和薛瑞棟而言有著特殊的意義。
在數(shù)據(jù)分析部分的工作接近尾聲時(shí)，兩人的孩子誕生，帶來更多幸福感的同時(shí)，也為兩人的工作提出了新的挑戰(zhàn)。在長期的相處中，兩人早已形成了很好的默契。
“孩子對(duì)母親的依賴是一個(gè)自然的生理現(xiàn)象，懷孕和生產(chǎn)完這一年，我在科研上投入的時(shí)間較以前確實(shí)有一定縮水。”張沖坦言，“相信等孩子再長大一些，我就能夠有更多的時(shí)間繼續(xù)投入到科研中去。”
張沖也一直在和薛瑞棟強(qiáng)調(diào)，陪伴對(duì)孩子的成長至關(guān)重要。因此，兩人現(xiàn)在達(dá)成了一個(gè)共識(shí)，不管工作多忙，每周都至少空出一天時(shí)間陪孩子出去玩，接觸一些新鮮的事物。
“其實(shí)她懷孕的時(shí)候科研壓力很大，但她依然在保證完成工作的同時(shí)，閱讀了一些育兒類的書籍，還會(huì)把這些信息和我分享，讓我更好地參與進(jìn)來。”薛瑞棟對(duì)張沖的付出非常感激，“所以我們的寶寶現(xiàn)在非常健康、快樂。”
與此同時(shí)，他們的科研工作也在穩(wěn)步推進(jìn)中，在未來規(guī)劃中，科研是毫無疑問的唯一選擇。
得益于長期深耕于腫瘤基因組學(xué)領(lǐng)域，積累了扎實(shí)的工作基礎(chǔ)，薛瑞棟在去年組建了自己的實(shí)驗(yàn)室，探索腫瘤演化和微環(huán)境相互調(diào)控的新規(guī)律和新機(jī)制等相關(guān)研究。“希望我們這個(gè)實(shí)驗(yàn)室能夠有一個(gè)比較獨(dú)特的研究方向，和一幫小朋友們一起奮斗，把這個(gè)方向的工作做好。”
“暫時(shí)還是在家庭上花的時(shí)間更多一些，但是現(xiàn)在晚上在家工作已經(jīng)沒有問題了，因?yàn)槲抑灰诩掖⒆泳筒粫?huì)吵鬧了。”張沖博士后即將出站，除了腫瘤基因組和微環(huán)境，她對(duì)于胚胎發(fā)育、大腦和神經(jīng)等也很感興趣，“我未來會(huì)繼續(xù)做科研，也非常感謝國家現(xiàn)在有許多鼓勵(lì)女性科研的政策，包括一些基金的項(xiàng)目申請(qǐng)的年齡限制有所放寬”。
張沖和薛瑞棟
張沖和薛瑞棟的研究?jī)?nèi)容相似又彼此獨(dú)立，可以從不同的視角進(jìn)行更深入的探討。“這對(duì)于促進(jìn)我們的科研工作是很有益的，我們學(xué)校里就有很多做科研的夫妻，我們也很羨慕他們。”薛瑞棟表示。
相關(guān)論文信息：
https://doi.org/10.1038/s41586-024-07054-3
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