內膜系統(tǒng)的動態(tài)重塑是細胞維持區(qū)室化功能及穩(wěn)態(tài)調控的核心生物學過程。近年來，富含內在無序區(qū)的蛋白質通過液-液相分離形成生物分子凝聚體，通常被稱為“無膜細胞器”。但是，“無膜細胞器”概念的語義在一定程度上誤導性地暗示了液-液相分離過程與膜結構的相互排斥，進而忽視了液-液相分離對細胞內膜系統(tǒng)重塑的潛在調控作用。盡管體外實驗表明富含內在無序區(qū)的蛋白質可通過液-液相分離驅動人工囊泡膜曲率形成，但液-液相分離在活細胞中是否直接參與內膜系統(tǒng)重塑仍缺乏直接證據。
中國科學院生物物理研究所、清華大學教授李棟團隊，利用Multi-SIM超分辨率成像技術，在活細胞中證實富含內在無序區(qū)的跨膜融合蛋白可通過液-液相分離重塑靶向內膜系統(tǒng)。該團隊以低級別纖維黏液樣肉瘤特征性融合蛋白FUS-CREB3L2（FC）為模型，解析了異常相分離驅動膜重塑促進腫瘤發(fā)生的分子機制。
FC蛋白同時保留FUS的富含內在無序區(qū)的蛋白質和CREB3L2的跨膜結構域及DNA結合域。通過構建FC誘導表達系統(tǒng)，該研究利用Multi-SIM技術連續(xù)采集超過2300個時間點、持續(xù)6小時的動態(tài)影像，捕捉到FC通過液-液相分離重塑內質網的動態(tài)過程。
研究表明，F(xiàn)C重塑的內質網膜結構與COPII小泡標志物共定位，形成直徑大于經典COPII小泡的COPII樣區(qū)室。該區(qū)室滯留了本應通過COPII轉運至高爾基體的S1P/S2P蛋白酶，觸發(fā)FC發(fā)生“自發(fā)性”膜內蛋白水解，釋放具有轉錄活性的N端（FC-N）入核。這與CREB3L2野生型蛋白形成鮮明對比——后者定位于內質網且不改變內質網膜形態(tài)，其核轉移需內質網應激誘導劑布雷菲德菌素A刺激，在高爾基體發(fā)生“誘導性”切割。
研究顯示，在細胞核內，F(xiàn)C-N特異性募集SSRP1和CHD7形成轉錄復合物，激活低級別纖維黏液樣肉瘤特征性基因表達，誘導細胞獲得惡性表型。
上述研究闡明了FC異常相分離導致的內質網膜重塑如何傳遞至細胞核的調控路徑，為開發(fā)靶向低級別纖維黏液樣肉瘤的治療策略提供了理論依據。
4月23日，相關研究成果以Aberrant phase separation drives membranous organelle remodeling and tumorigenesis為題，發(fā)表在《分子細胞》（Molecular Cell）上。研究工作得到科學技術部、國家自然科學基金委員會、中國科學院等的支持。
論文鏈接
Multi-SIM圖像展示了FC在內質網膜上的累積凝聚效應
FC致癌機制示意圖
本文鏈接：異常相分離驅動膜細胞器重塑和腫瘤發(fā)生新機制被揭示http://m.sq15.cn/show-12-1094-0.html
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