近日，中國科學院廣州生物醫藥與健康研究院鄭輝團隊揭示了通過調控細胞周期影響表觀遺傳修飾，進而促進體細胞重編程為誘導多能干細胞（iPSCs）的新機制。
研究通過將轉錄激活域VP16（源自皰疹病毒）融合到兩個關鍵轉錄因子OCT4和SOX2上，構建出增強型因子組合OvSvK（OCT4-VP16/SOX2-VP16/KLF4）。結果發現，相對于經典轉錄因子組合OSK（OCT4/SOX2/KLF4），OvSvK新組合在重編程第4天就能誘導出具生殖系嵌合能力的iPSCs，重編程速度遠超傳統方法。單細胞測序和實驗表明，OvSvK能夠顯著調控細胞周期結構改變——縮短DNA合成前期（G1期）、延長DNA合成期（S期），從而快速建立與胚胎干細胞類似的周期模式。通過siRNA文庫對細胞周期基因的篩選，研究團隊獲得在OSK體系過表達細胞周期蛋白E1 基因（Ccne1），同時敲降G1/S-特異性周期蛋白-D1（Ccnd1）和多重腫瘤抑制基因（Cdkn2a）的因子組合（CCC）。該組合同樣可影響細胞周期結構、加速重編程，進一步證明了細胞周期調控在重編程過程中扮演重要角色。
研究團隊比較分析了OSK和OvSvK體系中基因表達、染色質開放水平以及組蛋白甲基化、乙?；缺碛^遺傳修飾的異同。研究發現，在OvSvK中高表達但并非被OS（OCT4/SOX2）直接調控的下游基因，具有較低的H3K27me3（組蛋白H3第27位賴氨酸三甲基化）修飾水平。這些基因的表達和表觀修飾水平在CCC體系中具有相似現象，暗示細胞周期結構改變影響表觀修飾在子代細胞的遺傳。
已有研究表明，染色質在復制之后，新合成染色質上的表觀遺傳修飾（如DNA甲基化、組蛋白修飾等）需要經歷S期?和?G2期?到?M期?的轉變（S-G2/M），而后在子代細胞G1中逐漸恢復。但是，這種表觀遺傳修飾的延遲恢復對細胞命運的調控尚未有報道。該研究結合熒光泛素化細胞周期指示系統（Fucci）以及圖像識別等方法，分析重編程中處于不同細胞周期細胞的表觀遺傳修飾水平，揭示了OvSvK的G1期縮短阻礙H3K27me3恢復，進而促進基因表達水平的提高。
綜上所述，該研究闡明了OvSvK快速重編程機制：一方面，OvSvK融合VP16促進OS直接下游基因的表達；另一方面，OvSvK通過改變細胞周期結構，影響組蛋白H3K27me3對非OS直接下游基因表達的調控。研究工作為理解細胞周期影響表觀遺傳修飾，進而促進細胞命運轉變提供了新視角，也為深入理解重編程機制提供了理論支持。
相關研究成果以Enhanced Activities of OCT4 and SOX2 Promote Epigenetic Reprogramming by Shortening G1 Phase為題，發表在《先進科學》（Advanced Science）上。研究工作得到國家重點研發計劃、國家自然科學基金等的支持。
論文鏈接
OvSvK促進重編程機制示意圖
本文鏈接：研究揭示細胞周期通過影響表觀遺傳修飾調控細胞命運轉變的新機制http://m.sq15.cn/show-12-1265-0.html
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