磷是維持人體生命活動的必需元素，在核酸構成、能量代謝、信號傳導及骨骼發育等生理過程中發揮關鍵作用。細胞內磷酸鹽的攝入對生命活動至關重要，但過量的磷酸鹽積累會與鈣、鎂、鐵等離子沉積，帶來細胞和組織毒性，需要外排機制及時平衡。
XPR1是目前人體唯一已知的磷酸鹽外排蛋白，其功能異常與腦鈣化、血栓形成、腫瘤發生等疾病相關。在原發性基底節腦鈣化癥中，XPR1功能失調導致磷酸鹽外排障礙，進而形成鈣磷沉積，誘發神經系統病變。在細胞內，XPR1的功能可被磷酸鹽濃度指示分子焦磷酸肌醇InsP8激活。同時，支架蛋白KIDINS220能夠與XPR1形成復合物調控磷酸鹽的外排。但是，KIDINS220和InsP8調控XPR1功能的分子機制并不清晰，制約了XPR1功能失調引起的腦鈣化等疾病發生機理的研究。
近日，中國科學院上海有機化學研究所張一小課題組聯合澳大利亞國立大學Ben Corry課題組、上?？萍即髮W孫亞東課題組、美國國立環境健康科學研究所Stephen Shears課題組，通過結構解析、功能研究、計算模擬等手段，揭示了XPR1一種精細的key-to-locks活性調控方式，以及獨特的knock-kiss-kick磷酸轉運外排機制，闡明了原發性腦鈣化相關突變的致病機理，發現了磷酸外排同源蛋白XPR1、PXo、PHO1在進化上的保守性和差異性。
該研究描繪了XPR1的逐步激活過程，并提出了兩個新模型——key-to-locks揭示了InsP8如何解除KIDINS220及XPR1自身施加的多重抑制，knock–kiss–kick描述了磷酸鹽的外排過程。這些發現為理解人類磷酸鹽穩態奠定了分子基礎，并為腦鈣化、腫瘤等疾病的致病機理研究及潛在干預策略研發開辟了新方向。
相關研究成果發表在《分子細胞》（Molecular Cell）上。研究工作得到科技創新2030-“腦科學與類腦研究”重大項目和國家自然科學基金等的支持。
論文鏈接
XPR1–KIDINS220復合物結構及InsP8激活XPR1的全構象變化過程
KIDINS220和InsP8調控XPR1磷酸鹽轉運活性模型
本文鏈接：腦鈣化關鍵蛋白XPR1的活性調控機制獲揭示http://m.sq15.cn/show-12-1683-0.html
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