炎癥性疾病的發(fā)病機(jī)制與過度活躍的免疫反應(yīng)密切相關(guān)，其中，由Gasdermin D（GSDMD）介導(dǎo)的細(xì)胞焦亡扮演了關(guān)鍵角色。GSDMD被激活后，其N端片段（GSDMD-NT）會(huì)在線粒體和細(xì)胞膜上形成孔道，引發(fā)細(xì)胞焦亡和不受控的細(xì)胞因子釋放。此前研究表明，細(xì)胞外囊泡可將成熟的GSDMD-NT孔道轉(zhuǎn)移至鄰近細(xì)胞，從而擴(kuò)散焦亡反應(yīng)，這一現(xiàn)象在膿毒癥患者中尤為顯著。然而，目前大多數(shù)GSDMD抑制劑僅針對(duì)其上膜成孔階段，對(duì)已形成的孔道無效，而膿毒癥患者通常在此階段才接受治療。因此，亟需開發(fā)能夠阻斷已形成孔道的抑制劑。由于孔道體積大、表面光滑且結(jié)構(gòu)動(dòng)態(tài)變化大，設(shè)計(jì)此類抑制劑極具挑戰(zhàn)性。此外，完全抑制GSDMD功能會(huì)影響其生理功能，因此需要精準(zhǔn)調(diào)控而非完全阻斷。
為解決上述難題，中國(guó)科學(xué)院成都生物所研究員王淦研究團(tuán)隊(duì)及其合作者，開發(fā)了基于深度學(xué)習(xí)的原子生成模型（TransForPep），虛擬篩選能夠抑制成熟GSDMD-NT孔道功能的肽類分子，并通過實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步檢驗(yàn)了候選分子的效果，鑒定出能夠選擇性靶向GSDMD-NT孔道，而不影響白細(xì)胞介素-1β的加工或GSDMD激活的肽類分子SK56。
實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，SK56可有效抑制巨噬細(xì)胞焦亡和細(xì)胞因子釋放，并在孔道形成后進(jìn)入細(xì)胞以減少線粒體損傷，同時(shí)依賴細(xì)胞ESCRT膜修復(fù)系統(tǒng)發(fā)揮細(xì)胞修復(fù)作用。SK56可阻止樹突狀細(xì)胞過度激活，避免其攝取來自焦亡細(xì)胞含GSDMD-NT孔的膜碎片。在人肺泡類器官模型中，SK56還阻止了焦亡反應(yīng)向鄰近細(xì)胞的擴(kuò)散。在膿毒癥延遲治療模型中，即使是在建模開始后的4-16小時(shí)才給藥治療，SK56還是顯著提高了小鼠存活率。這一發(fā)現(xiàn)表明，SK56對(duì)GSDMD-NT孔的選擇性抑制，能夠在保留免疫功能的同時(shí)阻斷破壞性炎癥反應(yīng)，為SK56在膿毒癥的臨床治療應(yīng)用中，提供了更清晰可行的時(shí)間節(jié)點(diǎn)和干預(yù)途徑。
SK56為精準(zhǔn)治療炎癥驅(qū)動(dòng)性疾病，如膿毒癥、慢性炎癥和自身免疫性疾病，提供了新的候選藥物。SK56能夠在焦亡反應(yīng)開始后阻斷孔道并保護(hù)免疫功能，有望重新定義相關(guān)疾病的治療策略。該研究還展示了人工智能引導(dǎo)的肽類設(shè)計(jì)，在靶向“不可成藥”生物結(jié)構(gòu)中的潛力，為生物藥物開發(fā)開辟了新途徑。盡管研究數(shù)據(jù)提供了有力的機(jī)制解析，但實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ蜕形赐耆M自然感染的復(fù)雜性，尤其是系統(tǒng)性免疫調(diào)控環(huán)境。未來，研究團(tuán)隊(duì)將進(jìn)一步探索SK56在自然感染或創(chuàng)傷模型中的效果，研究其治療窗口及與現(xiàn)有抗炎藥物的協(xié)同作用，并闡明SK56與GSDMD相互作用的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。
9月15日，相關(guān)研究成果以Delaying Pyroptosis With AI-Screened Gasdermin D Pore Blocker Mitigates Inflammatory Response為題，發(fā)表在《自然-免疫學(xué)》（Nature Immunology）上。研究使用的人工智能模型和訓(xùn)練數(shù)據(jù)庫已免費(fèi)開源。研究工作得到國(guó)家自然科學(xué)基金、云南省心血管系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心、云南省心血管疾病重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室等的支持。
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研究在開發(fā)膿毒癥治療藥物方面取得進(jìn)展
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