長期以來，氯胺酮的抗抑郁機制一直被置于NMDA受體拮抗的理論框架下進行解釋——即通過阻斷NMDA受體，引發下游谷氨酸能突觸功能增強與神經可塑性重建。然而，隨著臨床與臨床前證據的不斷積累，以細胞膜受體為中心的經典范式逐漸顯現出其解釋力的局限。值得注意的是，作為一類典型的精神活性物質，氯胺酮在穿越血腦屏障進入中樞后，不僅作用于各類膜蛋白靶點，也必然廣泛分布于胞內環境。
中國科學院長春應用化學研究所團隊與北京腦科學與類腦研究所團隊合作，闡明了氯胺酮的抗抑郁關鍵機制，并發現了療效更佳、副作用更低的快速抗抑郁候選化合物。
研究團隊發現氯胺酮通過直接調節細胞能量代謝，增加細胞內腺苷，內側前額葉皮層腺苷信號是介導氯胺酮快速抗抑郁作用的關鍵信使。研究者以增強腺苷釋放為表型指標，設計并篩選了一系列氯胺酮衍生物，對氯胺酮結構進行系統性改造，重點修飾其芳香環氯取代基、環己酮第六位及氨基側鏈。其中，去氯氯胺酮在同等劑量下誘導的腺苷釋放顯著強于氯胺酮；去氯氯胺酮在極低劑量下即能誘發更強、更持久的腺苷信號，并在行為學測試中表現出優于氯胺酮的抗抑郁功效，同時其引發的運動亢進副作用顯著減弱。尤為重要的是，腺苷釋放能力與NMDA受體抑制效應之間出現明顯解耦，提示氯胺酮的抗抑郁作用并非完全依賴于NMDA受體阻斷機制。
相關研究成果以Adenosine signalling drives antidepressant actions of ketamine and ECT為題，發表在《自然》（Nature）上。
論文鏈接
氯胺酮及其衍生物結構活性研究
氯胺酮衍生物去氯氯胺酮的腺苷活性及其抗抑郁作用驗證
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