11月13日，中國科學院分子細胞科學卓越創新中心高棟研究組等在《自然-遺傳學》（Nature Genetics）上，發表了題為JAK/STAT signaling maintains an intermediate cell population during prostate basal cell fate determination的研究成果。該研究通過一系列增強雙同源重組酶譜系示蹤系統結合單細胞轉錄組測序技術，發現了同時表達基底細胞和管腔細胞標志物的前列腺中間態細胞（Basal-B細胞），揭示了JAK/STAT信號通路在前列腺炎癥和腫瘤起始等過程中對Basal-B細胞功能維持和譜系可塑性的重要作用。這一發現為前列腺炎癥等疾病提供了潛在的治療新靶點。
前列腺是男性泌尿道生殖系統的重要組成器官。前列腺相關的疾病包括前列腺增生、前列腺炎、前列腺癌等，具有較高的發病率。成體前列腺上皮組織主要由管腔細胞、基底細胞和極少量的神經內分泌細胞組成。在前列腺發育和炎癥條件下，前列腺上皮組織會出現一群同時表達基底細胞和管腔細胞的中間態細胞。而這群中間態細胞的起源、身份屬性與命運調控機制近乎未知，尤其缺乏關于成體前列腺中間態細胞的系統研究。
該研究通過體內細胞增殖示蹤系統發現，在雄激素介導的前列腺再生過程中，大量的管腔細胞和基底細胞經歷了細胞增殖。單細胞轉錄組測序顯示，小鼠前列腺基底細胞可分為Basal-A細胞和Basal-B細胞。其中，Basal-B細胞同時表達基底細胞和管腔細胞的標記物Nkx3.1，具有中間態細胞的特征以及更高的干細胞潛能。進而，研究發現，中間態Basal-B細胞具有更高效的形成類器官和分化為管腔細胞的能力。
該研究構建了體內特異標記Basal-B細胞的譜系示蹤小鼠模型Trp63-DreER; Nkx3.1-CreER; Rosa26-TLR 以及持續性捕獲Basal-B細胞的小鼠模型Trp63-DreER; Nkx3.1-CrexER; Rosa26-TLR，示蹤了雄激素誘導的和炎癥性前列腺損傷修復中Basal-B細胞的譜系命運。研究發現，Basal-B細胞是一群獨特的雄激素依賴型前列腺基底干細胞，在炎癥性前列腺損傷修復中表現出更強的細胞增殖和分化形成管腔細胞的能力。分析發現，JAK/STAT信號通路在Basal-B細胞中高度活化。經典的JAK/STAT抑制劑Ruxolitinib能夠很好地抑制Basal-B細胞中JAK/STAT核心轉錄因子STAT1和STAT3的磷酸化，導致正常前列腺Basal-B細胞的標志物表達減弱，并抑制炎癥期間Basal-B細胞向管腔細胞分化能力。
進一步，研究顯示，中間態Basal-B細胞存在于成年人前列腺中。研究在炎癥性前列腺增生病人樣本中同樣發現JAK/STAT信號通路活化的Basal-B細胞異常增多。研究通過基底細胞起始的前列腺腫瘤Ck5-CreER; R26-tdTomato; Ptenflox/flox小鼠模型并結合單細胞轉錄組技術發現，在前列腺腫瘤起始早期，幾乎所有的基底細胞均展現出類似Basal-B細胞的中間態特征，暗示了基底細胞分化為管腔腫瘤細胞需要先獲得類似Basal-B細胞狀態。
上述工作探討了Basal-B細胞的身份特征、功能和調控機制，為前列腺中間態干細胞及其調控機制提供了新見解，并為炎癥性前列腺增生治療提供了新思路。
研究工作得到國家重點研發計劃、國家自然科學基金、中國科學院相關項目以及上海市等的支持。該工作由分子細胞卓越中心和深圳灣實驗室合作完成。
論文鏈接
JAK/STAT信號通路活躍的Basal-B細胞是前列腺炎癥中的多能干細胞
本文鏈接：分子細胞卓越中心等發現前列腺中間態細胞的身份和命運決定機制http://m.sq15.cn/show-12-54-0.html
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