微生物具有合成多種天然產物的能力。但在微生物合成天然產物時，大量合成基因仍處于沉默狀態，限制了更多新天然產物的合成，這些產物被稱為微生物“生命暗物質”。
近日，中國科學院深圳先進技術研究院合成生物學研究所研究員羅小舟與美國加州大學伯克利分校教授杰·基斯林、深圳灣實驗室化學生物學研究所研究員唐嘯宇，聯合在《自然·代謝》發表最新研究成果。研究團隊利用泛基因組分析技術，在鏈霉菌屬中鑒定了597個基因。他們發現了一個關鍵途徑，能顯著提升鏈霉菌的天然產物產量，并產生具有藥物潛力的新化合物。這一成果對開發新型抗生素及提高天然產物產量具有重要意義。
中國科學院院士鄧子新評價：“這項成果不僅激發了我們重啟微生物天然產物‘暗物質’生物合成的興趣，也為合成生物學在藥物研發等領域的應用提供了新策略。”
開發改造“細胞工廠”的新方法
放線菌是用于生產抗生素的主要微生物之一。作為放線菌門類中最典型的一類，鏈霉菌是已知生物合成基因簇最豐富的微生物之一。因此，鏈霉菌也被稱為“細胞工廠”。
“為了在自然環境中生存，鏈霉菌可以進化出大量次級代謝基因，以基因簇形式生產各種生物活性物質，來抵抗外敵和抑制競爭者。”中國科學院深圳先進技術研究院合成生物學研究所助理研究員王欣然介紹，相比其他微生物，鏈霉菌中的次級代謝基因簇更多，不同菌株間能力差異也很大。
在研究團隊看來，如果能找到產生生物活性物質能力有差異的鏈霉菌菌株，并研究哪些基因可能與活性物質的高產共同進化，就有望找到改造鏈霉菌促進產物合成、激活沉默基因簇的新方法，進而揭秘微生物“生命暗物質”。
然而，與大腸桿菌、酵母菌等微生物相比，放線菌的遺傳改造技術并不成熟。目前，該領域研究主要集中在對單個菌株的遺傳物質、生活環境和代謝物質等進行調控，鮮有通用策略來提高不同天然產物產量。
為此，羅小舟團隊花了將近4年時間，利用泛基因組分析技術，系統分析整個鏈霉菌屬基因組，跳過了對放線菌單個菌株的研究，聚焦種群規律，建立了囊括20余種不同放線菌菌株的公共操作平臺，通過“自下而上”的方式開發了普適性的改造方法。羅小舟說，這一方法節省了傳統基于機理研究所耗費的時間與人力成本，為開發適用于多種植物和微生物的天然產物生產改造技術提供了新思路，并加快了探索天然產物合成未知領域的進程。
找到提升天然產物產量關鍵途徑
研究團隊利用泛基因組分析技術，鑒定了鏈霉菌中與聚酮化合物基因簇共同進化的597個基因，并發現其中合成輔酶吡咯喹啉醌（PQQ）的基因簇，在鏈霉菌合成天然產物的過程中發揮了關鍵作用。通過與上海交通大學教授白林泉、華中科技大學教授孫宇輝合作，研究人員在鏈霉菌菌株和工業放線菌菌株中引入PQQ的生物合成途徑后發現，至少有16385種代謝產物的產量顯著提高。其中，慶大霉素、安絲菌素等36種已知天然產物，有望用于制備菌劑、抗真菌劑和抗癌劑等。
值得一提的是，研究團隊還觀察到有新的代謝產物產生，其中一些具有潛在抗生素活性和臨床感染菌株活性。“這證實了引入PQQ的生物合成途徑使得鏈霉菌中一些沉默的基因簇被喚醒，激活了鏈霉菌中未被發現的潛在代謝途徑，為新型抗生素等藥物的開發提供了重要線索。”羅小舟說。此外，研究通過深入的蛋白質組和代謝組分析發現，引入PQQ的生物合成途徑增強了鏈霉菌合成多種天然產物的效率。
“未來，我們將利用合成生物研究重大科技基礎設施，對鏈霉菌中已發現的597個基因進行自動化分析，并隨著更多基因功能表征，深入研究各個基因對天然產物的增產和激活機理等。”羅小舟介紹，團隊將持續推進菌株的開發改造工作，探索鏈霉菌在生產抗生素和天然產物等方面的產業應用。
微生物具有合成多種天然產物的能力。但在微生物合成天然產物時，大量合成基因仍處于沉默狀態，限制了更多新天然產物的合成，這些產物被稱為微生物“生命暗物質”。
近日，中國科學院深圳先進技術研究院合成生物學研究所研究員羅小舟與美國加州大學伯克利分校教授杰·基斯林、深圳灣實驗室化學生物學研究所研究員唐嘯宇，聯合在《自然·代謝》發表最新研究成果。研究團隊利用泛基因組分析技術，在鏈霉菌屬中鑒定了597個基因。他們發現了一個關鍵途徑，能顯著提升鏈霉菌的天然產物產量，并產生具有藥物潛力的新化合物。這一成果對開發新型抗生素及提高天然產物產量具有重要意義。
中國科學院院士鄧子新評價：“這項成果不僅激發了我們重啟微生物天然產物‘暗物質’生物合成的興趣，也為合成生物學在藥物研發等領域的應用提供了新策略。”
開發改造“細胞工廠”的新方法
放線菌是用于生產抗生素的主要微生物之一。作為放線菌門類中最典型的一類，鏈霉菌是已知生物合成基因簇最豐富的微生物之一。因此，鏈霉菌也被稱為“細胞工廠”。
“為了在自然環境中生存，鏈霉菌可以進化出大量次級代謝基因，以基因簇形式生產各種生物活性物質，來抵抗外敵和抑制競爭者。”中國科學院深圳先進技術研究院合成生物學研究所助理研究員王欣然介紹，相比其他微生物，鏈霉菌中的次級代謝基因簇更多，不同菌株間能力差異也很大。
在研究團隊看來，如果能找到產生生物活性物質能力有差異的鏈霉菌菌株，并研究哪些基因可能與活性物質的高產共同進化，就有望找到改造鏈霉菌促進產物合成、激活沉默基因簇的新方法，進而揭秘微生物“生命暗物質”。
然而，與大腸桿菌、酵母菌等微生物相比，放線菌的遺傳改造技術并不成熟。目前，該領域研究主要集中在對單個菌株的遺傳物質、生活環境和代謝物質等進行調控，鮮有通用策略來提高不同天然產物產量。
為此，羅小舟團隊花了將近4年時間，利用泛基因組分析技術，系統分析整個鏈霉菌屬基因組，跳過了對放線菌單個菌株的研究，聚焦種群規律，建立了囊括20余種不同放線菌菌株的公共操作平臺，通過“自下而上”的方式開發了普適性的改造方法。羅小舟說，這一方法節省了傳統基于機理研究所耗費的時間與人力成本，為開發適用于多種植物和微生物的天然產物生產改造技術提供了新思路，并加快了探索天然產物合成未知領域的進程。
找到提升天然產物產量關鍵途徑
研究團隊利用泛基因組分析技術，鑒定了鏈霉菌中與聚酮化合物基因簇共同進化的597個基因，并發現其中合成輔酶吡咯喹啉醌（PQQ）的基因簇，在鏈霉菌合成天然產物的過程中發揮了關鍵作用。通過與上海交通大學教授白林泉、華中科技大學教授孫宇輝合作，研究人員在鏈霉菌菌株和工業放線菌菌株中引入PQQ的生物合成途徑后發現，至少有16385種代謝產物的產量顯著提高。其中，慶大霉素、安絲菌素等36種已知天然產物，有望用于制備菌劑、抗真菌劑和抗癌劑等。
值得一提的是，研究團隊還觀察到有新的代謝產物產生，其中一些具有潛在抗生素活性和臨床感染菌株活性。“這證實了引入PQQ的生物合成途徑使得鏈霉菌中一些沉默的基因簇被喚醒，激活了鏈霉菌中未被發現的潛在代謝途徑，為新型抗生素等藥物的開發提供了重要線索。”羅小舟說。此外，研究通過深入的蛋白質組和代謝組分析發現，引入PQQ的生物合成途徑增強了鏈霉菌合成多種天然產物的效率。
“未來，我們將利用合成生物研究重大科技基礎設施，對鏈霉菌中已發現的597個基因進行自動化分析，并隨著更多基因功能表征，深入研究各個基因對天然產物的增產和激活機理等。”羅小舟介紹，團隊將持續推進菌株的開發改造工作，探索鏈霉菌在生產抗生素和天然產物等方面的產業應用。
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