特發性肺纖維化是一種進展迅速且致命的肺部疾病，發病機理尚不清楚，缺乏安全有效的治療藥物，是威脅人類健康的一大挑戰。前不久，我國科學家在這一領域取得重要突破：揭示特發性肺纖維化發生的細胞和分子機制，并找到了有望治療肺纖維化疾病的新靶點。該成果由北京生命科學研究所/清華大學生物醫學交叉研究院湯楠實驗室牽頭，與中日友好醫院的代華平團隊和普沐生物科技有限公司研發團隊合作完成，相關論文近日在線發表于國際學術期刊《細胞—干細胞》。
臨床研究顯示，特發性肺纖維化進展過程中，病變是由肺組織邊緣起始并向中心不斷蔓延，進而引起肺功能發生進行性和不可逆的下降。2020年，湯楠實驗室成功構建了一種可以高度模擬特發性肺纖維化發病特征的進展性肺纖維化小鼠模型，并在國際上首次證明：肺泡再生障礙導致損傷后激活的肺泡干細胞被卡在分化的中間狀態，致使其暴露于持續升高的機械張力，這是誘發肺纖維化從肺葉邊緣起始并不斷向肺中心進行性發展的關鍵驅動因素。
多個國際團隊的研究也表明：肺損傷誘導的中間態肺泡干細胞與肺纖維化密切相關。但是，中間態肺泡干細胞引發肺纖維化發生的細胞和分子機制，仍然是一個未解之謎。
為此，湯楠團隊進行了深入的探索。他們首先發現，伴隨處于中間態的肺泡干細胞從邊緣向中心的分布比例不斷升高，肺纖維化也從邊緣向中心不斷進展。“由于中間態的肺泡干細胞高表達多種促纖維化的基因，這類干細胞很可能通過分泌促纖維化的因子直接參與調控纖維化的發生。”湯楠說。
哪種因子調控特發性肺纖維化的發生？科研人員把目標鎖定在中間態肺泡干細胞中特異性表達的雙調蛋白——AREG上。
為證明AREG在肺纖維化中的作用，科研人員在進展性肺纖維化動物模型中，從肺泡干細胞中特異性敲除了AREG，這顯著抑制了肺纖維化發生，并提高終點動物的生存率。同時，他們在健康小鼠的肺泡干細胞中持續性誘導AREG過表達，顯著引起了肺組織纖維化發生。研究證明，AREG是驅動肺纖維化發生和進展的充分必要條件。
通過一系列體外細胞實驗和體內動物模型驗證，科研人員還證明，中間態肺泡干細胞通過持續性分泌的AREG直接作用到表達EGFR（表皮生長因子受體）的成纖維細胞上，促進了肺纖維化發生。在患者肺部樣本中，科研人員得到了同樣的結果。
為進一步驗證AREG與特發性肺纖維化發生的關系，科研人員對103個患者血清中的AREG水平進行了檢測分析。結果發現，AREG在特發性肺纖維化患者血清中的水平顯著升高，并且與患者的肺功能呈顯著的負相關。此外，血清AREG的水平還和患者的病情嚴重程度呈顯著的正相關。
藥物研究方面，科研人員通過使用中和抗體有效阻斷AREG，可以顯著抑制小鼠肺纖維化的發生和發展，提高動物的生存率。這一發現凸顯了抗AREG抗體在減緩特發性肺纖維化進展方面的治療潛力，并提供了一種有前景且安全的治療策略。
特發性肺纖維化是一種進展迅速且致命的肺部疾病，發病機理尚不清楚，缺乏安全有效的治療藥物，是威脅人類健康的一大挑戰。前不久，我國科學家在這一領域取得重要突破：揭示特發性肺纖維化發生的細胞和分子機制，并找到了有望治療肺纖維化疾病的新靶點。該成果由北京生命科學研究所/清華大學生物醫學交叉研究院湯楠實驗室牽頭，與中日友好醫院的代華平團隊和普沐生物科技有限公司研發團隊合作完成，相關論文近日在線發表于國際學術期刊《細胞—干細胞》。
臨床研究顯示，特發性肺纖維化進展過程中，病變是由肺組織邊緣起始并向中心不斷蔓延，進而引起肺功能發生進行性和不可逆的下降。2020年，湯楠實驗室成功構建了一種可以高度模擬特發性肺纖維化發病特征的進展性肺纖維化小鼠模型，并在國際上首次證明：肺泡再生障礙導致損傷后激活的肺泡干細胞被卡在分化的中間狀態，致使其暴露于持續升高的機械張力，這是誘發肺纖維化從肺葉邊緣起始并不斷向肺中心進行性發展的關鍵驅動因素。
多個國際團隊的研究也表明：肺損傷誘導的中間態肺泡干細胞與肺纖維化密切相關。但是，中間態肺泡干細胞引發肺纖維化發生的細胞和分子機制，仍然是一個未解之謎。
為此，湯楠團隊進行了深入的探索。他們首先發現，伴隨處于中間態的肺泡干細胞從邊緣向中心的分布比例不斷升高，肺纖維化也從邊緣向中心不斷進展。“由于中間態的肺泡干細胞高表達多種促纖維化的基因，這類干細胞很可能通過分泌促纖維化的因子直接參與調控纖維化的發生。”湯楠說。
哪種因子調控特發性肺纖維化的發生？科研人員把目標鎖定在中間態肺泡干細胞中特異性表達的雙調蛋白——AREG上。
為證明AREG在肺纖維化中的作用，科研人員在進展性肺纖維化動物模型中，從肺泡干細胞中特異性敲除了AREG，這顯著抑制了肺纖維化發生，并提高終點動物的生存率。同時，他們在健康小鼠的肺泡干細胞中持續性誘導AREG過表達，顯著引起了肺組織纖維化發生。研究證明，AREG是驅動肺纖維化發生和進展的充分必要條件。
通過一系列體外細胞實驗和體內動物模型驗證，科研人員還證明，中間態肺泡干細胞通過持續性分泌的AREG直接作用到表達EGFR（表皮生長因子受體）的成纖維細胞上，促進了肺纖維化發生。在患者肺部樣本中，科研人員得到了同樣的結果。
為進一步驗證AREG與特發性肺纖維化發生的關系，科研人員對103個患者血清中的AREG水平進行了檢測分析。結果發現，AREG在特發性肺纖維化患者血清中的水平顯著升高，并且與患者的肺功能呈顯著的負相關。此外，血清AREG的水平還和患者的病情嚴重程度呈顯著的正相關。
藥物研究方面，科研人員通過使用中和抗體有效阻斷AREG，可以顯著抑制小鼠肺纖維化的發生和發展，提高動物的生存率。這一發現凸顯了抗AREG抗體在減緩特發性肺纖維化進展方面的治療潛力，并提供了一種有前景且安全的治療策略。
本文鏈接：我國科學家在肺纖維化研究領域取得新突破（新知）http://m.sq15.cn/show-2-8082-0.html
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