免疫檢查點阻斷（ICB）是一種重要的癌癥療法，遺憾的是，該療法應答率偏低——對少數產生應答的患者療效顯著，對大部分患者卻難以奏效。因此，如何提高ICB治療應答率成為癌癥治療的一個關鍵問題。
近日，國家納米科學中心研究員王海、聶廣軍團隊與重慶醫(yī)科大學教授冉海濤團隊合作，開發(fā)了3種金屬離子配位的苯丙氨酸納米結構。這種新型結構能有效重塑腫瘤的免疫抑制微環(huán)境，從而顯著提高ICB治療應答率，并拓寬了腫瘤免疫治療適用范圍。相關研究成果發(fā)表于《自然-納米技術》。
激活兩條免疫“防線”
“ICB療法的基本機制是激活免疫系統。”王海告訴《中國科學報》，“人體有兩條免疫‘防線’，第一條防線是先天性免疫系統，能直接清除外來病原體，防止細菌、病毒侵染人體。當第一條防線失效時，人體會啟動第二條防線——適應性免疫系統。在這種情況下，白細胞和T細胞等會增強免疫反應，參與清除外來物。這個機制為理解ICB療法提供了重要背景。”
免疫系統對保護人體健康有著重要作用。但“狡猾”的腫瘤細胞能利用程序性死亡受體與其配體的結合，逃脫宿主的免疫殺傷。因此，程序性死亡受體及其配體被稱為“免疫檢查點”。
ICB療法通過抑制程序性死亡受體與配體結合，從而提高宿主免疫系統對腫瘤細胞的識別和攻擊能力。過去10多年，人們一直在尋找激活免疫應答的方法。通過大量研究和實驗，科學家發(fā)現了兩種主要激活模式——病原體相關分子模式和損傷相關分子模式，但激活效率并不理想。因此，尋找新的激活機制成為當前研究的重點。
“這項研究的創(chuàng)新之處是探索了一種新的激活模式——通過金屬離子調控免疫功能。”王海說。
研究團隊通過合成鎂、鐵、鋅3種離子和苯丙氨酸配位的納米結構，改變免疫細胞的離子通道孔徑，并通過激活該通道促進鉀離子外流，進而導致鈣離子內流，誘導相關免疫信號通路，改善腫瘤免疫抑制的微環(huán)境。
“更巧的是，該激活模式能同時改善先天性免疫和適應性免疫兩套防護系統。”王海說，“這一方面改善了免疫微環(huán)境，另一方面提高了適應性免疫能力，促進特異性殺傷細胞攻擊腫瘤細胞。”
審稿人認為，自組裝金屬納米結構能夠顯著改變樹突狀細胞的電生理特性，且體外細胞實驗和體內動物模型很好地驗證了相關分子機制，進一步證明這些納米結構在解決抑制性腫瘤微環(huán)境問題和協同ICB治療方面的潛在應用。
頭腦被一句話“點亮”
2018年，王海在閱讀一篇綜述文章時被一句話吸引：“免疫細胞的功能和金屬離子進入密切相關。”
“能否通過金屬離子調控細胞的免疫應答？”王海瞬間產生了這個想法，“因為當時一直在思考免疫調控方面的問題，感覺頭腦突然被這句話‘點亮’。”
王海和團隊成員經過多次討論，認為該想法可行，應該嘗試一下。
該研究的關鍵是金屬離子通道調控。一開始，團隊設計了大量實驗，將金屬離子遞送到細胞內，嘗試調控樹突細胞的鉀離子、鈣離子進出。
“當時我們花了很多時間調研文獻，也做了大量實驗。”王海說，“盡管人們可以通過一些藥物抑制金屬離子進出細胞，卻缺乏有效手段激活這些通道。”
實驗中，研究人員發(fā)現，某些金屬離子有一定的調控作用，但并未達到理想狀態(tài)。同時，他們了解到，在臨床中，癌癥化療曾采用營養(yǎng)控制方式提高免疫治療效果。將這些想法聯系起來后，研究人員決定通過結合金屬離子和納米結構的方式，用增強營養(yǎng)強化免疫激活效果。
因此，用不同金屬離子和不同氨基酸進行組裝，并驗證其能否打開離子通道就成為該研究的第二個關鍵點。
在失敗中“撥云見日”
2019年初，王海開始帶領團隊篩選金屬離子和氨基酸結合的納米結構，但挫折總是如影隨形。
研究人員將金屬離子和氨基酸進行排列組合，形成納米結構并逐一驗證效果。但測試驗證一種組合，從準備到實驗完成就需要兩三天。金屬離子很多，氨基酸種類也很多，這種不斷排列、配對、組合、試錯的過程又“吃掉”了團隊大量時間。
“在研究中，絕大多數實驗都看不到效果，因此我們只能不辭辛苦地一次次嘗試。”王海說，“實驗進行了大半年，仍舊一無所獲。”
功夫不負有心人。2019年底，研究團隊在實驗中先后通過將鎂離子、亞鐵離子和鋅離子與L-苯丙氨酸配位，制備出3種納米結構。
有意思的是，這3種金屬離子形成的納米結構雖然相繼被發(fā)現，其形狀卻完全不同。其中鎂離子結構呈球狀，亞鐵離子結構呈棒狀，鋅離子結構則呈片狀。實驗發(fā)現，3種納米結構均有激活樹突狀細胞膜上鉀離子通道的效果。
“我們基本是同時在3種結構上看到了激活效果。”論文共同第一作者、國家納米科學中心聯合培養(yǎng)的博士畢業(yè)生譚米肖說，“當時有種撥云見日的感覺，覺得這個事可以繼續(xù)做下去。”
通過進一步研究，他們發(fā)現這些納米結構可以通過胞飲作用和小窩蛋白介導的內吞作用進入細胞內。計算機模擬表明，這些納米結構以金屬離子螯合的二聚體形式釋放。螯合的二聚體與鉀離子通道特殊域結合，導致其整體結構發(fā)生相變，孔徑擴大，通道加寬，從而激活鉀離子通道。隨著鉀離子外流和鈣離子流入，激活了鈣調素調節(jié)的特殊信號通路，促進樹突細胞成熟并觸發(fā)促炎細胞因子分泌。
此外，研究團隊發(fā)現，營養(yǎng)限制還可以增強樹突細胞對納米材料的攝取，并進一步增強通路活性。
“我們在小動物水平上進行的實驗發(fā)現，ICB治療應答率顯著提升。”王海坦言，“目前文章雖然已經發(fā)表，但該研究和臨床應用還有距離，我們在積極推進。”
免疫檢查點阻斷（ICB）是一種重要的癌癥療法，遺憾的是，該療法應答率偏低——對少數產生應答的患者療效顯著，對大部分患者卻難以奏效。因此，如何提高ICB治療應答率成為癌癥治療的一個關鍵問題。
近日，國家納米科學中心研究員王海、聶廣軍團隊與重慶醫(yī)科大學教授冉海濤團隊合作，開發(fā)了3種金屬離子配位的苯丙氨酸納米結構。這種新型結構能有效重塑腫瘤的免疫抑制微環(huán)境，從而顯著提高ICB治療應答率，并拓寬了腫瘤免疫治療適用范圍。相關研究成果發(fā)表于《自然-納米技術》。
激活兩條免疫“防線”
“ICB療法的基本機制是激活免疫系統。”王海告訴《中國科學報》，“人體有兩條免疫‘防線’，第一條防線是先天性免疫系統，能直接清除外來病原體，防止細菌、病毒侵染人體。當第一條防線失效時，人體會啟動第二條防線——適應性免疫系統。在這種情況下，白細胞和T細胞等會增強免疫反應，參與清除外來物。這個機制為理解ICB療法提供了重要背景。”
免疫系統對保護人體健康有著重要作用。但“狡猾”的腫瘤細胞能利用程序性死亡受體與其配體的結合，逃脫宿主的免疫殺傷。因此，程序性死亡受體及其配體被稱為“免疫檢查點”。
ICB療法通過抑制程序性死亡受體與配體結合，從而提高宿主免疫系統對腫瘤細胞的識別和攻擊能力。過去10多年，人們一直在尋找激活免疫應答的方法。通過大量研究和實驗，科學家發(fā)現了兩種主要激活模式——病原體相關分子模式和損傷相關分子模式，但激活效率并不理想。因此，尋找新的激活機制成為當前研究的重點。
“這項研究的創(chuàng)新之處是探索了一種新的激活模式——通過金屬離子調控免疫功能。”王海說。
研究團隊通過合成鎂、鐵、鋅3種離子和苯丙氨酸配位的納米結構，改變免疫細胞的離子通道孔徑，并通過激活該通道促進鉀離子外流，進而導致鈣離子內流，誘導相關免疫信號通路，改善腫瘤免疫抑制的微環(huán)境。
“更巧的是，該激活模式能同時改善先天性免疫和適應性免疫兩套防護系統。”王海說，“這一方面改善了免疫微環(huán)境，另一方面提高了適應性免疫能力，促進特異性殺傷細胞攻擊腫瘤細胞。”
審稿人認為，自組裝金屬納米結構能夠顯著改變樹突狀細胞的電生理特性，且體外細胞實驗和體內動物模型很好地驗證了相關分子機制，進一步證明這些納米結構在解決抑制性腫瘤微環(huán)境問題和協同ICB治療方面的潛在應用。
頭腦被一句話“點亮”
2018年，王海在閱讀一篇綜述文章時被一句話吸引：“免疫細胞的功能和金屬離子進入密切相關。”
“能否通過金屬離子調控細胞的免疫應答？”王海瞬間產生了這個想法，“因為當時一直在思考免疫調控方面的問題，感覺頭腦突然被這句話‘點亮’。”
王海和團隊成員經過多次討論，認為該想法可行，應該嘗試一下。
該研究的關鍵是金屬離子通道調控。一開始，團隊設計了大量實驗，將金屬離子遞送到細胞內，嘗試調控樹突細胞的鉀離子、鈣離子進出。
“當時我們花了很多時間調研文獻，也做了大量實驗。”王海說，“盡管人們可以通過一些藥物抑制金屬離子進出細胞，卻缺乏有效手段激活這些通道。”
實驗中，研究人員發(fā)現，某些金屬離子有一定的調控作用，但并未達到理想狀態(tài)。同時，他們了解到，在臨床中，癌癥化療曾采用營養(yǎng)控制方式提高免疫治療效果。將這些想法聯系起來后，研究人員決定通過結合金屬離子和納米結構的方式，用增強營養(yǎng)強化免疫激活效果。
因此，用不同金屬離子和不同氨基酸進行組裝，并驗證其能否打開離子通道就成為該研究的第二個關鍵點。
在失敗中“撥云見日”
2019年初，王海開始帶領團隊篩選金屬離子和氨基酸結合的納米結構，但挫折總是如影隨形。
研究人員將金屬離子和氨基酸進行排列組合，形成納米結構并逐一驗證效果。但測試驗證一種組合，從準備到實驗完成就需要兩三天。金屬離子很多，氨基酸種類也很多，這種不斷排列、配對、組合、試錯的過程又“吃掉”了團隊大量時間。
“在研究中，絕大多數實驗都看不到效果，因此我們只能不辭辛苦地一次次嘗試。”王海說，“實驗進行了大半年，仍舊一無所獲。”
功夫不負有心人。2019年底，研究團隊在實驗中先后通過將鎂離子、亞鐵離子和鋅離子與L-苯丙氨酸配位，制備出3種納米結構。
有意思的是，這3種金屬離子形成的納米結構雖然相繼被發(fā)現，其形狀卻完全不同。其中鎂離子結構呈球狀，亞鐵離子結構呈棒狀，鋅離子結構則呈片狀。實驗發(fā)現，3種納米結構均有激活樹突狀細胞膜上鉀離子通道的效果。
“我們基本是同時在3種結構上看到了激活效果。”論文共同第一作者、國家納米科學中心聯合培養(yǎng)的博士畢業(yè)生譚米肖說，“當時有種撥云見日的感覺，覺得這個事可以繼續(xù)做下去。”
通過進一步研究，他們發(fā)現這些納米結構可以通過胞飲作用和小窩蛋白介導的內吞作用進入細胞內。計算機模擬表明，這些納米結構以金屬離子螯合的二聚體形式釋放。螯合的二聚體與鉀離子通道特殊域結合，導致其整體結構發(fā)生相變，孔徑擴大，通道加寬，從而激活鉀離子通道。隨著鉀離子外流和鈣離子流入，激活了鈣調素調節(jié)的特殊信號通路，促進樹突細胞成熟并觸發(fā)促炎細胞因子分泌。
此外，研究團隊發(fā)現，營養(yǎng)限制還可以增強樹突細胞對納米材料的攝取，并進一步增強通路活性。
“我們在小動物水平上進行的實驗發(fā)現，ICB治療應答率顯著提升。”王海坦言，“目前文章雖然已經發(fā)表，但該研究和臨床應用還有距離，我們在積極推進。”
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