中山大學腫瘤防治中心研究員康鐵邦、副研究員武遠眾團隊研究發現，ASB7擴增會導致基因組不穩定，同時賦予腫瘤對PARP抑制劑（PARPi）的敏感性。這一發現未來或可為ASB7擴增型腫瘤患者提供新的治療思路，相關成果5月30日發表于《科學》（Science）。
ASB7擴增賦予腫瘤對PARP抑制劑敏感性。研究團隊供圖
組蛋白H3第9位賴氨酸三甲基化（H3K9me3）在維持異染色質結構、基因沉默和DNA損傷修復中發揮關鍵作用，H3K9me3失調可導致基因組不穩定及癌癥發生發展。H3K9me3的建立依賴于閱讀器HP1對已有修飾的識別，進而招募書寫器甲基轉移酶SUV39H1，后者通過甲基化鄰近組蛋白形成“讀-寫”正反饋循環。這一過程必須被嚴格調控，以防止H3K9me3過度沉積和異染色質異常形成，從而避免細胞損傷。但目前在高等生物體內限制這種正反饋以維持H3K9me3表觀遺傳穩態的具體機制仍不清楚。
研究團隊通過全基因組范圍的CRISPR-Cas9遺傳學篩選，發現E3泛素連接酶ASB7是H3K9me3的核心負調控因子。在調控機制上，H3K9me3的閱讀器HP1可招募ASB7至異染色質區域降解SUV39H1，這一過程受到細胞周期激酶CDK1-Cyclin B1嚴密控制，進入有絲分裂M期后，CDK1磷酸化ASB7并阻斷其對SUV39H1的泛素化降解，保障了H3K9me3在隨后細胞周期中的重建。該研究表明，在哺乳動物體細胞（含腫瘤細胞）中，“讀-寫-降解”平衡，而非經典的“讀-寫-擦除”平衡，可能是H3K9me3維持表觀遺傳穩態的基本機制。
DNA雙鏈斷裂損傷位點會發生H3K9me3修飾，進而激活下游級聯損傷修復通路。ASB7在多種腫瘤中呈現擴增狀態，這導致雙鏈斷裂位點的H3K9me3修飾水平不足，進而引起同源重組修復受損。細胞及動物實驗表明，ASB7高表達增強了腫瘤細胞對PARP抑制劑的敏感性。這提示：ASB7擴增型腫瘤患者可能是PARP抑制劑的潛在獲益人群。
相關論文信息：https://doi.org/10.1126/science.adq7408
本文鏈接：研究發現ASB7擴增會導致基因組不穩定http://m.sq15.cn/show-11-21419-0.html
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