近日，南方醫科大學基礎醫學院教授榮知立團隊通過空間結構優化和AI結構預測，顯著提升了小型CRISPR-Cas12f系統的基因編輯效率，為精準高效的基因治療提供了新的技術手段。相關成果發表于《自然-通訊》（Nature Communications）。
CRISPR-Cas系統作為一種基因編輯工具，因其高效性和精準性，在醫學研究和疾病治療中具有重要價值和巨大潛力。然而，傳統CRISPR-Cas系統（如SpCas9和LbCas12a）體積較大，限制了其在腺相關病毒等載體中的包裝效率，進而影響了其體內應用潛力。因此，開發體積更小、效率更高且特異性更強的基因編輯工具，已成為基因治療領域亟待解決的科學問題，也是推動基因治療技術走向臨床應用的關鍵所在。Cas12f蛋白因體積小、遞送效率高而備受關注，但其較低的編輯效率限制了其應用場景。
小型Cas12f1系統空間結構優化模式圖。研究團隊供圖
為了突破小型CRISPR-Cas12f基因編輯工具的局限性，研究團隊采用空間結構優化策略，對Un1Cas12f1變體CasMINI進行了創新性改造。通過在其N端引入α螺旋結構，提升CasMINI的結構穩定性，并成功構建了新型的hpCasMINI系統。該系統僅在原有529個氨基酸的基礎上增加了25個氨基酸，卻實現了基因編輯能力的顯著提升。
實驗表明，hpCasMINI在哺乳動物細胞中的基因激活效率比CasMINI提高了1.4至3.0倍，DNA切割活性提高了1.1至19.5倍，同時保持了極高的特異性，并在體內小鼠實驗中得到了充分驗證。與常用的SpCas9和LbCas12a相比，hpCasMINI在基因激活方面表現出色，盡管在部分位點的切割效率上仍有提升空間，但其特異性優勢尤為顯著。
此外，研究團隊結合AlphaFold結構預測技術，開發了其他迷你化的CRISPR-Cas12f系統，如hpOsCas12f1和hpAsCas12f1。這些系統同樣展現出更高的DNA切割活性和基因激活能力，進一步拓展了迷你化CRISPR系統的應用潛力，為基因編輯技術的發展提供了新的思路和工具。
相關論文信息：https://doi.org/10.1038/s41467-025-60124-6
本文鏈接：AI指導空間結構優化，開發小型基因編輯工具http://m.sq15.cn/show-11-21675-0.html
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