中山大學(xué)腫瘤防治中心教授徐瑞華/王峰團(tuán)隊(duì)系統(tǒng)闡明了組蛋白去乙酰化酶抑制劑（HDACi）聯(lián)合抗血管藥物與免疫檢查點(diǎn)抑制劑的協(xié)同作用機(jī)制，創(chuàng)新性地提出了“CAP三聯(lián)方案”（HDACi+抗血管藥物+PD-1抗體），為免疫治療不敏感的實(shí)體瘤提供了潛在的耐藥逆轉(zhuǎn)新策略。6月2日，相關(guān)成果發(fā)表于《腫瘤發(fā)現(xiàn)》（Cancer Discovery）。
相關(guān)研究模式圖。研究團(tuán)隊(duì)供圖
研究團(tuán)隊(duì)利用結(jié)直腸癌基因工程小鼠模型iKAP等臨床前模型，結(jié)合ATACseq，scRNAseq等高通量測序，發(fā)現(xiàn)HDACi能促進(jìn)CD8+ T細(xì)胞對腫瘤細(xì)胞的殺傷功能，但是同時(shí)也促進(jìn)了血管的異常新生，這些功能不健全的血管阻礙了殺傷性CD8+ T細(xì)胞浸潤到腫瘤核心，這種“雙刃劍”效應(yīng)導(dǎo)致單獨(dú)使用HDACi聯(lián)合PD-1抗體時(shí)難以產(chǎn)生明顯協(xié)同療效。為此，團(tuán)隊(duì)創(chuàng)新性地整合抗血管生成治療，提出CAP三聯(lián)新方案，重塑實(shí)體瘤免疫微環(huán)境，將“冷腫瘤”轉(zhuǎn)變?yōu)椤盁崮[瘤”，協(xié)同增敏免疫治療。
研究發(fā)現(xiàn)，HDACi能通過增加靶基因組蛋白乙酰化水平，開放轉(zhuǎn)錄的方式，促進(jìn)CD8+ T細(xì)胞的顆粒酶B、干擾素-γ等殺傷性分子的表達(dá)，體外促進(jìn)其對腫瘤細(xì)胞的殺傷功能。然而，體內(nèi)研究卻發(fā)現(xiàn)HDACi與PD-1抗體之間沒有明顯的協(xié)同效應(yīng)。進(jìn)一步的機(jī)制探索發(fā)現(xiàn)，HDACi同時(shí)上調(diào)了腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞中血管內(nèi)皮生長因子A（VEGFA）的轉(zhuǎn)錄，導(dǎo)致腫瘤微環(huán)境中大量異常血管生成，這些異常血管壁結(jié)構(gòu)不完整、滲漏性強(qiáng)、血流灌注差，空間分析提示殺傷性CD8+ T細(xì)胞僅能浸潤到腫瘤的邊緣，無法進(jìn)入腫瘤核心發(fā)揮效應(yīng)。
聯(lián)合抗血管生成治療之后，HDACi的“異常血管生成負(fù)性效應(yīng)”得以解除，能在促進(jìn)CD8+ T細(xì)胞殺傷功能的同時(shí)，促進(jìn)其浸潤到腫瘤核心。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)證實(shí)相比于任意雙藥治療，CAP三藥新方案均體現(xiàn)出更強(qiáng)的抗腫瘤效應(yīng)。這一效應(yīng)也在腸癌、黑色素瘤、肺癌等實(shí)體瘤模型中均得到驗(yàn)證，提示CAP新方案的普適性和外推性。
針對這一新方案，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)起了一項(xiàng)在標(biāo)準(zhǔn)治療失敗的晚期pMMR/MSS腸癌患者中的臨床研究，對比HDACi+PD-1抗體的CP療法與在此基礎(chǔ)上聯(lián)合抗血管治療之后的CAP療法的療效差異。結(jié)果顯示，CAP三藥新方案組患者18周無進(jìn)展率顯著高于兩藥組（64.0% vs. 21.7%），中位無進(jìn)展生存期長達(dá)7.3個(gè)月，近5倍于兩藥組的1.5個(gè)月。該研究進(jìn)一步在臨床試驗(yàn)中驗(yàn)證了CAP三藥新方案的優(yōu)效性和安全性。
基于以上發(fā)現(xiàn)，研究團(tuán)隊(duì)已進(jìn)一步啟動(dòng)多項(xiàng)關(guān)鍵臨床研究：一是，CAPability-02臨床研究：在一線治療失敗的pMMR/MSS腸癌患者中，對比CAP聯(lián)合治療新方案與常規(guī)二線化療聯(lián)合靶向治療（FOLFIRI+貝伐珠單抗）的療效差異；二是，CAPability-03臨床研究：在二線及以上治療失敗的pMMR/MSS腸癌患者中，對比CAP聯(lián)合治療新方案與常規(guī)靶向治療呋喹替尼的優(yōu)效性研究；三是，在進(jìn)展期的食管癌、胃癌和胃食管交界部腫瘤等其他實(shí)體瘤中探索CAP新方案的有效性和安全性。
綜上，研究團(tuán)隊(duì)聚焦逆轉(zhuǎn)實(shí)體瘤免疫治療耐藥的臨床需求，發(fā)現(xiàn)由于腫瘤免疫微環(huán)境的復(fù)雜性，藥物對不同細(xì)胞類型產(chǎn)生差異化效應(yīng)，其細(xì)胞響應(yīng)往往難以呈現(xiàn)統(tǒng)一規(guī)律。因此，在評(píng)估藥物聯(lián)用療效時(shí)，系統(tǒng)地考量了不同免疫微環(huán)境特征，揭示了表觀遺傳調(diào)控與血管微環(huán)境的交互作用機(jī)制，創(chuàng)造性地提出了CAP三聯(lián)新方案，并開展臨床研究驗(yàn)證了該方案的有效性。
該研究為新型多藥聯(lián)用策略開發(fā)提供了指導(dǎo)——“臨床問題為導(dǎo)向-臨床前探索-多組學(xué)驗(yàn)證-臨床轉(zhuǎn)化”的閉環(huán)研究模式，推動(dòng)了抗腫瘤聯(lián)合療法的創(chuàng)新突破，展現(xiàn)了中國科研團(tuán)隊(duì)多年的積累。
相關(guān)論文信息：https://doi.org/10.1158/2159-8290.CD-24-1033
本文鏈接：新方案破譯實(shí)體瘤免疫微環(huán)境重塑難題http://m.sq15.cn/show-11-21742-0.html
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