近日，中國科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院研究員劉興國團(tuán)隊(duì)聯(lián)合暨南大學(xué)教授陳功團(tuán)隊(duì)，研究揭示了熱量限制可通過調(diào)控內(nèi)質(zhì)網(wǎng)-線粒體接觸導(dǎo)致鈣超載，進(jìn)而引發(fā)線粒體DNA缺失的神經(jīng)元退行，這會(huì)導(dǎo)致個(gè)體早期運(yùn)動(dòng)功能障礙，加速癲癇進(jìn)展并加重神經(jīng)退行性病變。相關(guān)成果發(fā)表于《分子精神病學(xué)》（Molecular Psychiatry）。
線粒體DNA突變或缺失是癲癇、神經(jīng)退行性疾病等多種腦疾病的重要遺傳基礎(chǔ)，但因缺乏合適的動(dòng)物和細(xì)胞模型，相關(guān)發(fā)病機(jī)制研究與靶向治療開發(fā)受限。此前，熱量限制在神經(jīng)疾病中展現(xiàn)出抗癲癇、減少神經(jīng)變性等保護(hù)作用，但其是否適用于線粒體相關(guān)神經(jīng)疾病尚未可知。
熱量限制通過改變內(nèi)質(zhì)網(wǎng)線粒體鈣轉(zhuǎn)移誘導(dǎo)線粒體DNA缺失的神經(jīng)元退行。研究團(tuán)隊(duì)供圖
研究團(tuán)隊(duì)首先通過PHP.eB將單純皰疹病毒1型蛋白UL12.5遞送到小鼠腦內(nèi)，特異性誘導(dǎo)腦內(nèi)線粒體DNA缺失。結(jié)果顯示，該模型小鼠出現(xiàn)明顯癲癇樣發(fā)作、腦電活動(dòng)增強(qiáng)等典型線粒體癲癇表型。在機(jī)制研究中，團(tuán)隊(duì)構(gòu)建了線粒體DNA缺失的人源誘導(dǎo)多能干細(xì)胞來源神經(jīng)元模型，發(fā)現(xiàn)模擬熱量限制的2-脫氧葡萄糖（2-DG）處理會(huì)誘導(dǎo)線粒體DNA缺失神經(jīng)元退行，表現(xiàn)為細(xì)胞活力下降、突觸標(biāo)記物減少、軸突斷裂等。
超分辨成像與鈣成像顯示，2-DG處理下線粒體鈣超載且內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣庫耗竭。而使用胞內(nèi)鈣螯合劑和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣通道抑制劑可顯著逆轉(zhuǎn)神經(jīng)元退行，證實(shí)該過程依賴于異常增強(qiáng)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)-線粒體鈣轉(zhuǎn)移。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，禁食會(huì)顯著加劇線粒體DNA缺失小鼠的癲癇與神經(jīng)炎癥，而內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣通道抑制劑2-APB干預(yù)能緩解這一情況。
“內(nèi)質(zhì)網(wǎng)-線粒體接觸的距離20納米，通過兩個(gè)通道RyR、IP3R把鈣離子從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)傳給線粒體，調(diào)控能量的產(chǎn)生；而接觸距離的異常縮短，使鈣轉(zhuǎn)運(yùn)失控過載驅(qū)動(dòng)神經(jīng)元退行。”論文通訊作者劉興國表示，該研究首次構(gòu)建了線粒體癲癇的人源神經(jīng)元細(xì)胞與小鼠雙模型，揭示了熱量限制條件下內(nèi)質(zhì)網(wǎng)與線粒體間鈣轉(zhuǎn)移異常引發(fā)神經(jīng)退行的新通路，為理解線粒體癲癇病理機(jī)制提供了重要基礎(chǔ)，也為精準(zhǔn)營養(yǎng)干預(yù)和新藥開發(fā)提供了理論依據(jù)與實(shí)驗(yàn)工具。
該研究還對(duì)線粒體相關(guān)疾病患者“限制飲食熱量”的臨床干預(yù)方案發(fā)出警告。
相關(guān)論文信息：https://doi.org/10.1038/s41380-025-03069-y
本文鏈接：研究發(fā)現(xiàn)熱量限制可誘發(fā)線粒體DNA缺失的神經(jīng)退行http://m.sq15.cn/show-11-22130-0.html
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