在癌癥領域，男性始終面臨一個“不公平”的現實：相較于女性，男性不僅更容易患癌，而且更容易死于癌癥。這種性別差異廣泛存在于肝癌、膀胱癌、食管癌、頭頸癌等非生殖系統腫瘤中。
然而，究竟是什么在背后悄然操控這一生物學不平等現象？長期以來，答案并不清晰。
2025 年 6 月 4 日，陳興宇作為獨立第一作者，在國際頂尖學術期刊 Nature 上發表了題為：Concurrent loss of the Y chromosome in cancer and T cells impacts outcome 的研究論文【1】。
該研究首次從腫瘤細胞與免疫細胞雙譜系角度，系統揭示了 Y 染色體缺失（LOY）如何協同影響腫瘤進程與患者生存結局。
該研究指向一個被忽視已久的關鍵角色——Y 染色體，提出了男性體內一種常見的遺傳現象——Y 染色體缺失（Loss of Y chromosome，LOY），可能是推動癌癥進展、削弱免疫反應、縮短患者生存期的根源之一。
更重要的是，這種“缺失”并非僅發生于腫瘤細胞本身，該研究發現，腫瘤細胞中的 Y 染色體缺失會傳播擴散到免疫細胞 T 細胞中，導致 T 細胞失去抗癌能力。這意味著，癌癥對于男性而言，不僅是一次“突變”的惡性起點，更是一場由內而外的系統性崩塌。
值得一提的是，這項研究還登上了 Nature 官網頭條。
LOY：從衰老標記到致病變量
Y 染色體缺失（Loss of Y chromosome，LOY）并非罕見的基因異常。之前的研究顯示，超過 20% 的 60 歲男性、超過 40% 的 70 歲男性的外周血細胞中可檢測到 Y 染色體丟失（LOY）。過去，人們普遍將其視為“生理衰老”的副產品。但這項研究卻發現，LOY 或許是癌癥演進中的關鍵變量之一，尤其是在男性中。
早在 2023 年 6 月，陳興宇等人就在 Nature 期刊發表論文【2】，首次揭示了腫瘤細胞中的 LOY 可通過削弱抗原呈遞，幫助癌細胞逃避免疫系統的識別與清除。
兩年之后，陳興宇等人再獲突破，將研究視野從腫瘤本身擴展到其“對手”——免疫細胞，首次從“腫瘤-免疫雙譜系”的角度，描繪出 LOY 如何協同驅動癌癥進展的分子全景。
Y染色體缺失，從腫瘤到T細胞全面“掉線”
這項最新研究由西達賽奈醫療中心（Cedars-Sinai）主導，Simon Knott 和 Dan Theodorescu 兩位資深科學家為通訊作者，博士生陳興宇為獨立第一作者，清華大學醫學院沈奕玲等為共同作者。
陳興宇長期專注于癌癥基因組學與腫瘤免疫學研究，曾在西達賽奈醫療中心泌尿外科擔任研究人員。陳興宇憑借其在臨床醫學、腫瘤免疫學及計算生物學等多學科交叉背景的優勢，共同構思并設計了該研究的整體架構與分析策略。
該研究整合了 4000 余例男性癌癥樣本、逾 100 萬個腫瘤微環境中細胞的單細胞轉錄組數據，并借助 CRISPR 小鼠模型和多平臺組學，全面探索了 Y 染色體缺失（LOY）的起源、傳播路徑及其臨床意義。
該研究發現，LOY 不僅高頻出現在腫瘤細胞中，也同樣存在于 CD4? T 細胞和 CD8? T 細胞等免疫細胞類型中。這些丟失 Y 染色體的 T 細胞普遍呈現免疫抑制或功能衰竭狀態，殺傷基因（如GZMB、PRF1）表達下調，而免疫檢查點分子（PD-1、CTLA-4）則表達上調，整體進入“失能”狀態。
更令人警醒的是，腫瘤細胞中的 LOY 似乎并非孤立事件。小鼠實驗證實，LOY 腫瘤可誘導其微環境中浸潤的 T 細胞發生繼發性 Y 染色體丟失，也就是說，LOY 會從腫瘤細胞中擴散傳播到免疫細胞。這種“從腫瘤到免疫細胞”的遺傳改變，暗示著一個更深層的機制：腫瘤正在同化并削弱宿主的免疫系統。
雙譜系 LOY：最致命的組合
通過對 TCGA 數據庫及單細胞測序數據的整合分析，研究團隊發現，“雙譜系 LOY”（即腫瘤細胞和T細胞同時發生 Y 染色體丟失）是預測患者生存最差的獨立不良因素。無論是在全外顯子組測序、RNA 表達譜、蛋白組數據還是免疫組織化學染色中，這一發現均得到了一致驗證。
研究團隊進一步構建了一個整合 LOY 評分系統，并引入到生存預測的 Nomogram 模型中，為腫瘤患者精準分層與個體化治療提供了新的參考框架。
Y 染色體雖小，失去代價沉重
Y 染色體是人類最小的常染色體，但其在免疫調控中的作用卻不可小覷。它所編碼的 KDM5D、UTY、DDX3Y 等基因參與抗原加工、干擾素信號與 MHC I/II 呈遞等核心免疫通路。一旦這些基因缺失，腫瘤細胞的“可識別性”下降，免疫系統的清除能力也隨之削弱。
在 T 細胞中，LOY 同樣帶來沉重代價。CD8? T 細胞殺傷功能下降，CD4? T 細胞則趨向調節型 T 細胞（Treg）表型，形成一個抑制而非攻擊的免疫環境。在這一背景下，腫瘤逃逸壓力減小，惡性克隆迅速擴張，形成一種“腫瘤-免疫協同逃逸”的閉環機制。
男性的困境，女性的保護屏障？
雖然 Y 染色體是男性特有，但這項研究也帶來一個值得深思的啟示：Y 染色體上許多關鍵免疫基因，在女性的 X 染色體中擁有功能同源拷貝（paralogues）。這種“基因冗余”可能是女性在部分癌癥中擁有更強免疫防線的分子基礎之一。
從這個角度看，LOY 不僅解釋了男性為何更易罹患癌癥、預后更差，也提示我們，性別差異在癌癥發生中的分子根源，并非只有激素，還有遺傳結構的深層博弈。
臨床啟示：從篩查策略到細胞治療質控
Y 染色體缺失（LOY）的發現不僅是基礎科研的突破，也帶來臨床實踐的潛在革新。
首先，在癌癥早篩中，將 LOY 狀態納入男性高危人群（例如肝癌、膀胱癌、頭頸癌等）的風險評估體系，將有助于更早識別疾病傾向。
其次，在細胞治療中，特別是 CAR-T 或 TIL 療法，回輸細胞的 LOY 狀態應成為關鍵質控指標。否則，將免疫“失能”的 T 細胞回輸體內，可能適得其反。
更長遠來看，針對 LOY 相關免疫缺陷開發的新型靶向療法（例如補償 Y 染色體功能、阻斷 LOY 傳播路徑），有望將成為癌癥免疫治療的新方向。
Y的沉默，或許比你想象得更響亮
長期以來，在癌癥研究中，Y 染色體曾被視為“可有可無”的旁觀者。而今天，它正逐漸顯露出其真正的角色——一個被動卻危險的“沉默背叛者”。
男性的癌癥風險并非宿命，而是細胞層面一場可被識別、干預的遺傳危機。理解 LOY，不僅是在理解癌癥的性別差異，更是在為精準醫學注入新的坐標系統。
本文鏈接：為何男性更容易死于癌癥？陳興宇等人揭示Y染色體的“丟失叛變”讓癌癥更致命http://m.sq15.cn/show-11-22702-0.html
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