文｜《中國科學(xué)報》記者孫滔
凌小濱的微信簽名檔寫了這么一句話：“君子當(dāng)有龍蛇之變。”
這是來自莊子的名言，講的是一種處事哲學(xué)：當(dāng)時機(jī)合適時就如龍般騰飛展現(xiàn)才華，時機(jī)不利時就如蛇般蟄伏隱忍。
今年6月，就是這位美國麻省大學(xué)陳氏醫(yī)學(xué)院博士后騰飛之際。作為一作兼共同通訊作者，凌小濱主持的天然RNA納米籠結(jié)構(gòu)研究以article的形式快速在線發(fā)表于《自然》雜志。
在這項研究中，從冷凍電鏡樣品制備到收集和處理冷凍電鏡數(shù)據(jù)，再到分析數(shù)據(jù)均出自她手。她不僅解決了純RNA結(jié)構(gòu)解析難題，還講清楚了這種納米籠的組裝機(jī)制，并且指出了使用這種納米籠結(jié)構(gòu)作為藥物遞送載體的可能性。
凌小濱等發(fā)表《自然》論文
關(guān)鍵技術(shù)的把控
在結(jié)構(gòu)生物學(xué)領(lǐng)域，此前的大部分研究集中在了蛋白質(zhì)和蛋白質(zhì)核酸復(fù)合物的結(jié)構(gòu)解析，而純RNA結(jié)構(gòu)生物學(xué)的研究才剛剛起步。
樣品制備是凌小濱這項研究最難的環(huán)節(jié)之一。他們需要在保持樣品天然狀態(tài)的條件下，快速冷凍樣品。這個環(huán)節(jié)中，對體外緩沖液的選擇和優(yōu)化至關(guān)重要，而樣品的取向優(yōu)勢往往也是容易碰到且比較棘手的問題。一般情況下，更換緩沖液或加入去垢劑改變緩沖液性質(zhì)，以及改變樣品制備條件等是解決這類問題的方法。
凌小濱說，“我們改變了緩沖液的性質(zhì)，并進(jìn)一步優(yōu)化制備樣品的條件，最終解決了這個問題”。
早在復(fù)旦大學(xué)麻錦彪實驗室攻讀博士學(xué)位期間，她在探索pri-miRNA的冷凍電鏡結(jié)構(gòu)的時候就嘗試了各種不同的樣品折疊方法，也因此積累了很多經(jīng)驗。不同的樣品對同一種緩沖液的容忍時間長短是不同的，甚至同一種樣品對不同緩沖液的容忍時間也是不一樣的。她說，“你越快抓住這個規(guī)律，就能越快得到成果。”
就這樣，他們快速捕捉到了這種被稱作RNA納米籠的高分辨率冷凍電鏡結(jié)構(gòu)。這是一種天然存在的長鏈非編碼RNA形成的八聚體納米籠——它們以鉸鏈的形式鏈接在一起，以兩個四聚體拼合而成。
更特異的地方在于，這個結(jié)構(gòu)中間有空腔。這讓凌小濱想到，這個空腔能不能用來做藥物遞送呢？當(dāng)她把折疊進(jìn)空腔內(nèi)部的無序區(qū)域進(jìn)行敲除以及用類似pri-miRNA的結(jié)構(gòu)替代后發(fā)現(xiàn)，兩種情況都能保持RNA納米籠的結(jié)構(gòu)形態(tài)。
這表明，這種天然的RNA納米籠具備用來進(jìn)行藥物遞送的潛力。這也就意味著，一種新型的基因治療方式有望誕生。
剛獲得博士學(xué)位的凌小濱
來自同行的追趕
當(dāng)初加入麻省大學(xué)陳氏醫(yī)學(xué)院方文雯實驗室的時候，因為該實驗室并非專門從事結(jié)構(gòu)生物學(xué)研究，凌小濱需要從頭搭建平臺。
最難的是計算平臺的搭建。之前在國內(nèi)，這樣的平臺是由專司集群安裝的外包技術(shù)人員負(fù)責(zé)的，而到了美國，凌小濱需要自己動手解決所有的問題。
“第一次面對諸多問題，比如所有環(huán)境設(shè)置、隊列設(shè)置，還要考慮不是純結(jié)構(gòu)生物學(xué)人員使用的集群分配、多任務(wù)導(dǎo)致計算任務(wù)可能不兼容以及有可能產(chǎn)生的報錯等問題。當(dāng)時我感到非常頭疼，每天都不想面對。”凌小濱說。
與國內(nèi)不同的是，由于國外的人工費(fèi)比較貴，一般沒有上門服務(wù)的技術(shù)人員，凌小濱只能通過郵件或者自己搜索論壇來解決碰到的問題。加上剛到美國，語言障礙、專業(yè)知識上的溝通障礙以及工作環(huán)境的迥異，都讓搭建平臺的難度比在國內(nèi)要大很多。平臺搭建最終花費(fèi)了凌小濱三四個月的時間，也才勉強(qiáng)可以開始使用。她只好在趕課題進(jìn)度的同時來完善計算平臺的功能。
雖說研究相關(guān)的實驗還算順利，但同行給了凌小濱不少壓力。
這個研究主體在2024年10月份就已經(jīng)完成，本來她正忙著建立細(xì)胞實驗系統(tǒng)，打算穩(wěn)扎穩(wěn)打把其中的功能和機(jī)制夯實。不承想，在當(dāng)年12月份就看到了斯坦福大學(xué)的類似研究公布在了預(yù)印本上。這讓他們頓感緊張，不得不舍棄了細(xì)胞實驗的部分，優(yōu)先把已有研究趕在圣誕節(jié)前投了出去。
經(jīng)過兩輪審稿，論文終于在6月份的《自然》雜志發(fā)表。凌小濱很慶幸，她看到包括斯坦福大學(xué)團(tuán)隊研究在內(nèi)的兩項類似研究，也分別在《自然》雜志和《科學(xué)》雜志發(fā)表。三項研究用了不同的RNA序列，都屬于納米籠結(jié)構(gòu)。
與另外兩個團(tuán)隊的工作相比，凌小濱的研究成果不局限于RNA結(jié)構(gòu)的探索，而是進(jìn)一步探索了RNA納米籠組裝機(jī)制以及未來可能的基因治療應(yīng)用。
凌小濱在2025年美國圣迭戈RNA學(xué)會年會作報告
成長之路
“我很感激的一個人是廈門大學(xué)的一個師兄，是他奠定了我所有做科研的思維邏輯和對于科研的態(tài)度以及原則。”凌小濱說。
這位師兄的叮囑讓她銘記在心：“你不要害怕把你的東西分享給別人，你永遠(yuǎn)要有東西可以分享給別人。”“你永遠(yuǎn)有東西可以分享給別人。這個才是你的能力，才是真正屬于你的東西。”
凌小濱在復(fù)旦大學(xué)攻讀博士學(xué)位期間
凌小濱擅長做從0到1的事情，這也為RNA納米籠研究能在1年左右時間完成打下了基礎(chǔ)。在廈門大學(xué)攻讀碩士學(xué)位期間，凌小濱成功構(gòu)建了2個小分子藥物的體外篩選系統(tǒng)。到了復(fù)旦大學(xué)，她從頭建立了細(xì)胞蛋白表達(dá)純化系統(tǒng)、相變實驗系統(tǒng)以及長非編碼RNA轉(zhuǎn)錄和結(jié)構(gòu)研究系統(tǒng)。
復(fù)旦期間，博導(dǎo)麻錦彪倡導(dǎo)自由探索。他包容且尊重學(xué)生思想的自由發(fā)展，并適時引導(dǎo)凌小濱形成了自由獨(dú)立的研究風(fēng)格。
博士后導(dǎo)師方文雯盡管并非結(jié)構(gòu)生物學(xué)研究出身，但還是給了凌小濱莫大的支持。為了趕時間，方文雯甚至拖著待產(chǎn)的身體，一直工作到論文投出去的那一刻才回家。凌小濱說，“真的很心疼她，能做到這樣。我很感謝她。”
另一位通訊作者、麻省大學(xué)陳氏醫(yī)學(xué)院教授Andrei A.Korostelev是凌小濱的博士后第二導(dǎo)師，他也是這篇論文優(yōu)美且準(zhǔn)確表述的賦予者，因為Andrei的工作，論文還被審稿人夸贊是beautiful language（優(yōu)美的文字）。這也是他們的論文被審稿人和編輯更快理解和接收的重要原因。
談到將來，“現(xiàn)在還沒有很清晰的結(jié)論，當(dāng)然如果能回國肯定是最好的，因為在國外太餓了，沒有美食”。
相關(guān)論文信息：
https://www.nature.com/articles/s41586-025-09262-x
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