豬也能長出人類心臟？繼豬器官移植近年來頻繁取得突破后，本月，“人獸嵌合體”器官培養(yǎng)也迎來重大進(jìn)展。
6月13日，《自然》頭版頭條報(bào)道，中國科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院賴良學(xué)教授帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)，全球首次成功在豬胚胎中培育出了含有人類細(xì)胞的心臟，并實(shí)現(xiàn)了心臟跳動。
這項(xiàng)結(jié)果在6月11日香港舉辦的國際干細(xì)胞研究學(xué)會（ISSCR）年會上公布，值得一提的是，會上，美國安德森癌癥中心研究團(tuán)隊(duì)同樣宣布，他們實(shí)現(xiàn)在小鼠胚胎的腸道、肝臟和大腦中，嵌入有一定量的人類細(xì)胞。
“這是一個(gè)瘋狂的實(shí)驗(yàn)，我們本不期待什么。”華裔科學(xué)家、安德森癌癥中心的生物醫(yī)學(xué)工程師沈希凌教授表示，但截至小鼠出生后的兩個(gè)月，這些人類細(xì)胞依然存在，且“非常穩(wěn)定”。
在動物中培育人類器官
人獸嵌合體技術(shù)是利用基因編輯等方法，使動物胚胎無法形成某一種或幾種特定的器官，隨后利用干細(xì)胞技術(shù)，向胚胎中添加人類干細(xì)胞，以期實(shí)驗(yàn)動物能長出“人類器官”，供醫(yī)學(xué)研究和臨床用途。
據(jù)《自然》報(bào)道，在賴良學(xué)團(tuán)隊(duì)的研究中，研究人員先對人類干細(xì)胞進(jìn)行了重編程，引入了阻止細(xì)胞死亡和促進(jìn)細(xì)胞生長的基因，從而增強(qiáng)其在豬體內(nèi)的存活能力。
在隨后豬胚胎的構(gòu)建中，團(tuán)隊(duì)敲除了兩個(gè)對心臟發(fā)育起到關(guān)鍵作用的基因，這使得正常的胚胎豬心無法發(fā)育。最后在早期的桑椹胚階段，植入提前改造好的人類干細(xì)胞，再將胚胎放入代孕母豬體內(nèi)。
由于事先對細(xì)胞進(jìn)行了熒光標(biāo)記，研究團(tuán)隊(duì)能準(zhǔn)確識別胚胎心臟中的人類細(xì)胞。據(jù)賴良學(xué)介紹，“改造豬胚胎”的心臟發(fā)育正常，與人類同一階段心臟發(fā)育的大小相等，并且保持跳動。
但團(tuán)隊(duì)尚未披露研究中人類細(xì)胞含量的具體占比。同時(shí)，這些“改造胚胎”最多只能生長21天，之后就無法存活，“人類細(xì)胞可能破壞了豬心臟的功能。”賴良學(xué)表示。
與賴良學(xué)團(tuán)隊(duì)使用的技術(shù)路徑不同，安德森癌癥中心團(tuán)隊(duì)則在重編程人類干細(xì)胞后，直接先在培養(yǎng)皿中培育出腸道、肝臟和大腦的類器官。研究人員認(rèn)為，如果在注射前就已經(jīng)讓細(xì)胞發(fā)育成了人體組織，“它們可能會更有韌性。”
“我們甚至沒破壞胚胎壁，就將人類細(xì)胞引入了胚胎。”沈希凌表示，當(dāng)這些類器官被注射入懷孕小鼠的羊水后，幾天內(nèi)它們便開始滲入正在生長的胚胎，并在特定的區(qū)域內(nèi)增殖。
順利分娩后，大約有10%的幼鼠腸道中含有人類細(xì)胞，約占腸道細(xì)胞總數(shù)的1%，而肝臟和大腦中所含的人類細(xì)胞的比例則較低。
盡管從細(xì)胞比例上而言，此次“人鼠嵌合”的成功率還不高，但據(jù)《自然》報(bào)道，由少量人類干細(xì)胞組成的肝臟，已在幼鼠體內(nèi)產(chǎn)生人白蛋白，且細(xì)胞非常穩(wěn)定。
人獸嵌合體仍處早期研究階段
在這兩項(xiàng)重磅研究接連公布后，6月16日，《自然》發(fā)表評論稱，“人獸嵌合體是一個(gè)令人興奮卻又充滿挑戰(zhàn)的研究領(lǐng)域，人類細(xì)胞在動物胚胎中被誘導(dǎo)生長，使研究人員能研究人體組織的發(fā)育，長期目標(biāo)是培育出可供移植的人體器官。”
早在2006年5月，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院研究團(tuán)隊(duì)就在《美國國家科學(xué)院院報(bào)》發(fā)文，宣布成功培育出了全球首例“人-山羊嵌合體”，證明了人類干細(xì)胞可存活于山羊體內(nèi)，未來也有希望從動物身上，獲得具有部分人類細(xì)胞的肝臟、腎臟、心臟等臟器。
此后10余年間，隨著基因編輯、干細(xì)胞再生醫(yī)學(xué)等的發(fā)展，尤其是在誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞（iPSC）技術(shù)出現(xiàn)后，人獸嵌合體研究的技術(shù)手段也愈發(fā)成熟。
《麻省理工科技評論》曾做過統(tǒng)計(jì)，僅2015年，美國就至少完成了20例“人豬”或“人羊”的嵌合體培育。在其中一項(xiàng)研究中，研究人員往豬胎兒體內(nèi)注入了人類細(xì)胞，62天大時(shí)，“先天無眼”的豬胎眼部似乎出現(xiàn)了發(fā)育。
通過人獸嵌合體模型，一方面，科學(xué)家希望能加深對人類自身發(fā)育、疾病的理解，促進(jìn)新療法的開發(fā)。
2022年，美國斯坦福大學(xué)研究人員宣布，成功將人類類器官植入新生小鼠的腦中，并與宿主的大腦神經(jīng)回路整合。“人-鼠嵌合腦模型”的突破，有望為自閉癥、阿爾茨海默病等重大腦疾病提供全新的研究平臺。
另一方面，人獸嵌合體模型的另一大用途是器官移植。
2023年9月，賴良學(xué)團(tuán)隊(duì)首次在豬胚胎中培育出了早期人類腎臟，其中人源細(xì)胞的比例達(dá)到70%，該研究以封面報(bào)道的形式刊登在《細(xì)胞·干細(xì)胞》。
“最激動人心的時(shí)刻，是當(dāng)我們把嵌合胎兒拿出來，通過熒光顯微鏡觀察到大片紅色熒光出現(xiàn)在其腰部位置。這意味著，經(jīng)歷了五年的反復(fù)探索實(shí)驗(yàn)，離成功八九不離十了。”賴良學(xué)當(dāng)時(shí)在接受媒體采訪時(shí)表示。
值得一提的是，賴良學(xué)還是全球首個(gè)“抗免疫排斥基因編輯豬”的發(fā)明者之一，開啟了近20多年全球豬大器官移植探索的大門。今年6月14日，空軍軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院宣布，“豬腎移植患者”術(shù)后已生存超過100天，成為全球僅有的2例豬腎移植存活病例之一，刷新亞洲紀(jì)錄。
但相比已進(jìn)入臨床探索階段的異種移植，目前人獸嵌合體仍處在早期研究階段，包括如何進(jìn)一步提高人源細(xì)胞的純度和比例等，仍存在著一系列的技術(shù)難關(guān)。
“嵌合體研究的一個(gè)常見挑戰(zhàn)是，人類細(xì)胞系可能已被其他物種的細(xì)胞污染。”斯坦福大學(xué)干細(xì)胞生物學(xué)家Hiromitsu Nakauchi在本月的ISSCR年會上稱。
東京科學(xué)大學(xué)干細(xì)胞學(xué)家Hideki Masaki則評價(jià)道，“如果研究人員想要培育用于移植的心臟，就需要完全由人類細(xì)胞構(gòu)成，以避免引發(fā)免疫排斥反應(yīng)。”
倫理挑戰(zhàn)
除了技術(shù)難點(diǎn)，倫理始終是人獸嵌合體研究難以回避的話題，不同國家的規(guī)定不盡相同。
2015年，美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）發(fā)布資金禁令，不允許向任何人獸混合胚胎研究提供撥款。但在聯(lián)邦層面，沒有統(tǒng)一的法律禁止此類研究開展，不同州的具體規(guī)定也有所不同。
除了生殖系統(tǒng)，人獸嵌合體爭議最大的，莫過于進(jìn)行神經(jīng)系統(tǒng)嵌合——公眾擔(dān)心會因此創(chuàng)造出有人類意識的“怪物”。
對此，美國路易斯安那州規(guī)定，動物腦組織中含有的人類細(xì)胞不得超過51%。而伊利諾伊州則沒有給出“硬性規(guī)定”，而是強(qiáng)調(diào)要在研究開展前，進(jìn)行個(gè)性化的審查和評估。
日本則在2019年放開了限制，修訂的人獸嵌合體研究規(guī)范，不僅允許神經(jīng)系統(tǒng)嵌合，還打破了“14天”限制，允許嵌合體胚胎發(fā)育至足月并出生。
針對廣泛的社會爭議，日本衛(wèi)生部當(dāng)時(shí)表示，“這一新規(guī)不會引發(fā)任何新的風(fēng)險(xiǎn)，因?yàn)閺募夹g(shù)角度，研究中創(chuàng)造出‘半人半獸’的全新生物體，是不可能實(shí)現(xiàn)的。”
在我國，2024年2月發(fā)布的《人—非人動物嵌合體研究倫理指引》規(guī)定，僅當(dāng)其他方法無法解答研究問題時(shí)，才可將人干細(xì)胞或其衍生物，移植到非人動物胚胎或子宮內(nèi)胎兒進(jìn)行研究。
“指引”還強(qiáng)調(diào)，不得將嵌合胚胎植入人類或類人猿體內(nèi)、不得將可能產(chǎn)生人生殖細(xì)胞的嵌合體進(jìn)行交配以繁殖后代。在神經(jīng)系統(tǒng)嵌合上，應(yīng)高度重視其潛在倫理風(fēng)險(xiǎn)，預(yù)先評估人干細(xì)胞及其衍生物，對動物宿主中樞神經(jīng)系統(tǒng)的可能貢獻(xiàn)度，并制定相應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)防控方案。
針對將人類細(xì)胞引入其他動物大腦的倫理擔(dān)憂，沈希凌在ISSCR大會期間接受采訪時(shí)表示，在目前的實(shí)驗(yàn)中，構(gòu)成小鼠大腦的人類細(xì)胞比例非常低。但如果引入了更多的人類組織，小鼠的認(rèn)知或?qū)⒊蔀橐粋€(gè)值得關(guān)注的問題。
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