近日，松山湖材料實驗室副研究員魏裕雙、研究員元冰團隊與蘇州大學教授楊愷團隊合作，系統地闡明了抗菌肽LL37增強胞嘧啶-鳥嘌呤（CpG）免疫活性的新機制：即通過電荷比調控的自組裝形成納米結構，并激活多種細胞內化途徑，從而實現CpG的高效遞送和免疫應答的顯著增強。相關成果發表于《今日材料生物》（Materials Today Bio）。
慢性咽炎反復發作、感冒后炎癥遷延不愈，這類常見慢性炎癥常令人陷入治療困境：不用抗生素擔心病情加重，使用又怕催生“超級細菌”。研究發現，人體內天然存在的抗菌肽（如LL37）在炎癥部位大量聚集，雖能高效殺菌，卻也可能加劇炎癥，猶如一把“雙刃劍”。
如何趨利避害？研究團隊受此啟發，模仿并改進其作用方式，成功開發出一種能精準激活免疫的“抗菌肽-核酸自組裝納米材料”，為新一代免疫療法和疫苗佐劑設計開辟了新路徑。
相較于純CpG分子，自組裝L/C納米顆粒通過“巨胞飲”和“膜穿透”兩種路徑實現高效細胞內化，從而顯著放大免疫應答。研究團隊供圖
在免疫學中，CpG寡核苷酸作為模擬病原體DNA的分子，是公認的強效免疫佐劑，可通過Toll樣受體9（TLR9）通路激活免疫細胞。然而，其單獨使用時細胞攝取效率低，限制了生物學效能。研究團隊發現，人體抗菌肽LL37能增強CpG的免疫刺激活性，但非晶態自組裝層面的精細機制尚不明確。
該研究揭示，帶正電的LL37與帶負電的CpG可借助多價靜電相互作用，自發、快速共組裝成穩定的非晶態納米顆粒（L/C NPs）。通過精確調控二者電荷比（L/C ratio），可定制納米顆粒的粒徑（40-250 nm）和表面Zeta電位（-28 mV到+12 mV），實現對納米復合物物理化學性質的精準設計。
高效的細胞內化是免疫佐劑發揮作用的關鍵。研究發現，自組裝策略改變了CpG的入胞方式。單獨的CpG主要依賴網格蛋白介導的內吞作用進入細胞，效率較低。而組裝成L/C NPs后，激活了受體介導的巨胞飲作用和LL37介導的膜穿透兩種高效“VIP通道”。多通路協同內化機制使CpG遞送效率大幅提升，定量分析顯示，與單獨使用CpG相比，共組裝后的CpG細胞內攝取量提高了5.4倍，突破了傳統遞送瓶頸。
成功進入細胞后，L/C NPs被轉運至溶酶體，CpG分子與TLR9受體有效結合，觸發下游免疫信號級聯反應。實驗結果表明，在巨噬細胞模型中，經L/C NPs處理的細胞，關鍵炎癥因子腫瘤壞死因子-α（TNF-α）的分泌水平，相較于等量CpG單獨處理組提升了超3.5倍。這表明多價共組裝策略不僅解決了CpG遞送難題，還通過協同作用將免疫系統激活效率提升到新高度。
該研究系統闡明了LL37增強CpG免疫活性的新機制，這一發現深化了對抗菌肽-核酸相互作用及其生物學功能的理解，為理性設計新一代疫苗佐劑和免疫調節藥物提供了全新、可控的納米技術平臺，未來有望應用于開發更高效、安全的疫苗及針對慢性炎癥、自身免疫病乃至腫瘤的免疫療法，臨床轉化潛力巨大。
相關論文信息：https://doi.org/10.1016/j.mtbio.2025.102011
本文鏈接：肽-核酸共組裝及免疫激活研究獲進展http://m.sq15.cn/show-11-23096-0.html
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