生而為人，難免“認慫”。生性好斗的鼠鼠也是同樣。但無論是人類還是小鼠，“認慫”時腦袋里到底發(fā)生了什么樣的變化，卻一直是個未解之謎。
1月25日，來自美國紐約大學朗格健康中心神經(jīng)科學與生理學系的華人女教授林大宇，攜手實驗室博士后研究員Takuya Osakada等人在Nature上發(fā)表了一項最新成果——他們終于弄明白了小鼠遭受欺負后“認慫”的腦回路！
“這真是太有趣了！”每每講起實驗細節(jié)，林大宇都激動得眼睛發(fā)亮。這位華人女科學家研究動物行為已經(jīng)快23年了。盡管如此，本篇論文依然稱得上是她職業(yè)生涯中“最滿意”的作品之一。
林大宇（右）和最新發(fā)表的論文
講一個完整的故事
林大宇毫不掩飾對這項研究的偏愛，“完整”是原因之一。
被同類“霸凌”后主動躲避的“認慫”行為在動物界是很普遍的，特別是哺乳類動物。上至人類，下至小鼠，很多動物都會表現(xiàn)出快速學習后的“認慫”反應。然而，對于導致“認慫”行為快速發(fā)生的內(nèi)部機制，科學界一直沒有結(jié)論。
事實上，攻擊也好，躲避也好，動物所有的行為都是由大腦來發(fā)號施令的。行為發(fā)生異常，意味著大腦中也一定產(chǎn)生了某種變化。這便是林大宇他們的研究出發(fā)點。
為了更好地觀察小鼠的“認慫”動作，他們做了幾個巧妙的構(gòu)思，來確保兩鼠之間“霸凌”行為的發(fā)生。
小鼠是一種領地意識很強的動物，每當有外來者入侵，“原住民”都會本能地攻擊對方。基于此，研究團隊設計了體重相差40%左右的“霸凌”組合——確保體量小的那只一定會被體量大的成功欺負，且能分出明顯勝負。
打斗發(fā)生前后，被欺負的小鼠表現(xiàn)大有不同。起初，它還會向體形較大的“原住民”表示友好，但一旦被對方“霸凌”后，小鼠就會作出明顯的躲避動作，縮在籠子的其他角落，不再試圖和對方“貼貼”。
它的腦袋里一定發(fā)生了某種變化！那么，究竟是哪一個腦區(qū)呢？
其實，在小鼠的攻擊行為發(fā)生時，大腦內(nèi)會有很多區(qū)域被激活。但實驗室的主要研究方向是動物的下丘腦，林大宇就先將焦點放在了這里。她發(fā)現(xiàn)，小鼠下丘腦中有一個獨特的區(qū)域，在被攻擊后的激活程度特別高，可以稱得上是小鼠“認慫”的腦內(nèi)開關。
她將這片“開關”區(qū)域稱為“aVMHvl”，并持續(xù)觀察這里究竟發(fā)生了什么，能令小鼠在快速“認慫”后又“記仇”長達幾周時間，遲遲不敢靠近曾欺負過自己的那只“惡霸”。
“the c-Fos expression pattern after defeat in the area”
終于，在借助光遺傳學、基因編輯等手段控制變量后，研究團隊有了一個關鍵發(fā)現(xiàn)：催產(chǎn)素是小鼠“認慫”的一個核心因子。
他們觀察到，當兩只小鼠第一次相遇時，對手的氣味信息不足以激活aVMHvl細胞以促使撤退。然而，一旦打斗開始，被攻擊的疼痛會觸發(fā)“擁抱荷爾蒙”釋放出大量催產(chǎn)素，這些催產(chǎn)素會與aVMHvl細胞上的受體迅速結(jié)合發(fā)出危險信號，從而引導小鼠作出撤退、躲避等“認慫”舉動。
催產(chǎn)素將“惡霸”的氣味與大腦中的疼痛信號聯(lián)系起來。等下次“惡霸”靠近時，僅憑其氣味，被欺負過的老鼠就會自行遠離。也就是說，是催產(chǎn)素幫助小鼠打通了“認慫”的腦回路，讓它學會了下意識躲避。
而且，這種“打通”是永久性的。從今往后，小鼠再嗅到“惡霸”的氣味，都會條件反射般“認慫”——躲避或逃離。
為了進一步研究aVMHvl在小鼠社交回避中的作用，林大宇他們還設計實驗，阻止aVMHvl細胞上的受體與催產(chǎn)素結(jié)合。實驗結(jié)果表明，催產(chǎn)素受體受阻的小鼠竟然沒有做出從攻擊者那里撤退的行為；與此同時，當他們改為人工激活aVMHvl細胞時，小鼠即使沒有輸?shù)魬?zhàn)斗，也會保持獨處。
至此，小鼠“認慫”的故事才算講述完整。為了這項研究，林大宇及3位“第一作者”投入了近5年時間，觀察了五六百只小鼠。
“從一個完全的行為學現(xiàn)象，追蹤到具體是哪一部分細胞，最后能夠把神經(jīng)機理講清楚，說明它到底是一個什么樣的變化，以及為什么會產(chǎn)生這個變化，我們算是把這個故事給講完整了。這是我比較滿意的地方。”林大宇笑著說。
一個直覺，力挽狂瀾
做研究最怕走彎路。特別是在正反饋較慢、實驗周期較長的生物學領域，一旦方向錯了，基本就等于“徒勞”。
事實上，林大宇團隊的這項研究也經(jīng)歷過一年的“曲折”。他們最初定下的方向與現(xiàn)在的截然不同，本來是想研究“催產(chǎn)素與雌性小鼠攻擊行為之間的關系”。
靈感也是出自一種普遍現(xiàn)象。“雌性小鼠平時非常溫順。但是當它變成母親之后，因為要保護幼崽，就會變得非常有攻擊性，這正好是它體內(nèi)催產(chǎn)素大量分泌的時候。因此，最開始我們是想研究催產(chǎn)素、aVMHvl區(qū)域和雌性小鼠攻擊行為之間的關系。”
林大宇和Takuya Osakada等人為此投入了一年時間。經(jīng)過無數(shù)次實驗后，他們發(fā)現(xiàn)二者之間并無關聯(lián)。研究一度陷入僵局。
從博士后階段開始，林大宇就一直聚焦于動物的攻擊行為。但與此同時，她也曾關注過“被攻擊”行為，特別是觀察過被攻擊后小鼠腦區(qū)的激活情況。
發(fā)生在小鼠下丘腦aVMHvl區(qū)域的異常畫面一直停留在林大宇腦中。像有種“第六感”似的，她提出建議，引導大家將目光投向“被攻擊”的那只小鼠。果然，催產(chǎn)素雖與攻擊行為無關，卻和“被攻擊”前后的行為大有關聯(lián)。
和被打通腦回路的小鼠一樣，這項研究的閥門也被林大宇的一個直覺打通了。
再回憶起這段經(jīng)歷，林大宇自己也覺得不可思議。“有時候我也在想，人腦有一個非常強大的功能叫‘回憶’。當你接收的信息越來越多、受過更多的訓練，大腦就更有可能把不同的點串聯(lián)起來，迸發(fā)出某種直覺，再變成一個假設。”
而正確的直覺，一定來自經(jīng)年累月的扎實積累。這篇論文是林大宇實驗室成立13年來的第二篇Nature。作為實驗室的負責人，她從不希望學生為求發(fā)文數(shù)量，把研究的步子邁得太大。“頂刊與否不是我最在意的，我更看重這項研究本身夠不夠靠譜。”她說。
思路是天馬行空的，但動作一定是貼著地面的“實”。“實事求是”是林大宇判斷研究質(zhì)量的核心標準。把一個科學故事講得天花亂墜并不是她的目標，她更喜歡那些完整、細致，能經(jīng)得起時間考驗的研究。
“比方說我研究小鼠的催產(chǎn)素，有人會說成研究小鼠的‘信任’問題。也許這么說會讓大眾覺得更親切，研究也顯得更有意義。但我實在沒辦法研究這些東西，只能說通過小鼠的一個行為表象來引證到一些內(nèi)在解釋。”林大宇笑道。
也許是因為內(nèi)心深處始終有個“標桿”，林大宇對自己所做研究的要求非常高。那座“標桿”正是她在美國杜克大學讀博時的導師、美國著名神經(jīng)生物學家Lawrence C. Katz。Lawrence也是林大宇學術之路上對她影響最大的一位前輩。
只可惜，Lawrence在林大宇博士畢業(yè)后一個月便因皮膚癌逝世了，享年48歲。“直到現(xiàn)在我還非常懷念他。”提起導師，林大宇的聲音微微顫抖。
林大宇至今還記得Lawrence帶給她的無數(shù)個“震撼”瞬間。Lawrence本人是位非常聰明、思維天馬行空的學者，動手能力也非常出色。
“我記得讀博時，大概十七八年前了，有一天他突然說我們買一臺3D打印機來研究研究。那個時候都沒多少人聽說過3D打印，我就覺得他真的是一個特別前衛(wèi)的人。”
Lawrence充滿童趣、極富創(chuàng)造力的研究風格一直是林大宇往后用來自省的一個“坐標系”。
“我總覺得他現(xiàn)在要是還在世，看到神經(jīng)生物學發(fā)展成這樣，一定會非常高興。有時候去看我自己做的一些實驗，總覺得還不夠好、不夠有創(chuàng)意，我經(jīng)常想如果是他來做，會做得更漂亮。”
林大宇說，Lawrence對科學的態(tài)度深深影響了自己。她也一直在以Lawrence的標準來自我要求——充分享受科學，而不是僅僅將它當成一份工作。
work with，不是work for
在林大宇實驗室的主頁上，可以看到很多“慶祝帖”。有慶祝學生順利“出站”的，有慶祝他們找到一份好工作的，還有慶祝組內(nèi)成員“終成眷屬”的。
發(fā)布在實驗室網(wǎng)站的婚訊
聊起這對結(jié)緣于實驗室的年輕夫婦，林大宇的臉上涌出笑容：“很正常的事情呀。”作為實驗室的“老板”，她最常對學生說的一句話是：“你是work with me，不是work for me。我們是要一起解決一個問題的。”
林大宇是上海人，2001年本科畢業(yè)于復旦大學。故鄉(xiāng)在這位女科學家身上留下了獨特的印記。像上海給人的感覺一樣，林大宇也希望在自己的實驗室中營造一種“小而美”的研究氛圍，令身處其中的每一個年輕人都能充分體會到做學術的純粹快樂。
林大宇實驗室的合影
一路走來，她一直是那種非常具備“主體意識”的研究者，對自己的職業(yè)生涯有著很強的內(nèi)動力。因此，她尤其喜歡主動性強的學生。
在她看來，神經(jīng)生物學研究其實并不難。“只要你是一個智力正常的人，加上10分的興趣、12分的努力，以及一些融會貫通的能力就可以做得不錯。”
真正的區(qū)別在于持續(xù)探索的好奇心和不斷學習的主動性。神經(jīng)生物學與其他臻于成熟的領域不同，“到處是藍海，到處是題目”，這就要求年輕人要不斷突破已有邊界，學會應用來自不同學科的工具手段及技術方法，把自己的研究故事寫漂亮、寫完整。
這也印證了林大宇對“跨學科”的獨特理解：
“學科不需要‘跨’。如果我們要達到一個目的，不管它是什么樣的手段、在哪個實驗室，只要是這個世界上有的，我們就要去把它找出來，用在自己的研究上。‘跨’的是工具，‘學科’早就無處不在了。”
論文DOI：10.1038/s41586-023-06958-w
*本文圖片均為受訪者提供
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