TRPV1作為疼痛感知的關鍵受體，已成為非阿片類鎮痛藥的重要靶點。但當前多數TRPV1調節劑存在影響體溫調節的副作用，顯著限制了其臨床應用。
木本油料資源利用全國重點實驗室木本脂質定向轉化與功效解析創新中心PI、中國藥科大學教授于燁團隊，揭示了辣椒素通過TRPV1受體的膜界面疏水通道進入香草酰胺結合位點的分子機制，設計了小分子化合物PSFL426-S5(6)，能夠選擇性干擾通道入口，延緩辣椒素的進入速率，從而在不引發體溫升高的情況下實現鎮痛效果，為TRPV1靶向鎮痛藥物的開發提供了新思路。
研究團隊提出了不同于傳統認為辣椒素需直接穿膜進入結合位點的觀點，通過采用結合計算模擬與實驗驗證的策略，綜合運用元動力學模擬，電生理記錄及點突變分析等手段，發現了辣椒素可通過TRPV1與細胞膜界面處的疏水通道進入其深埋的香草酰胺結合位點，這一機制為后續靶向調控分子的設計提供了結構依據。
基于疏水通道機制，研究通過高通量虛擬篩選，在30萬種化合物中篩選出一類特異性小分子調節劑，并進一步優化獲得水溶性較好的化合物PSFL426-S5(6)。該化合物可穩定結合于通道入口，通過延緩辣椒素進入速率從而實現鎮痛作用。動物實驗進一步表明，化合物PSFL426-S5(6)能夠維持鎮痛效應且不會引起體溫的顯著升高。
也就是說，研究者發現辣椒素是通過TRPV1受體上一條特殊的 “疏水通道” 發揮作用的，他們還造出了叫 PSFL426-S5 (6)的小分子化合物，能堵住這條通道、減緩辣椒素進入速度，這樣既能止痛，又不會讓人發燒。
上述研究成果近日在線發表于《自然-化學生物學》（Nature Chemical Biology），于燁為論文共同通訊作者，木本油料資源利用全國重點實驗室研究員李昌珠參與共同研究。研究得到木本油料資源利用全國重點實驗室開放基金支持。
相關論文信息：https://www.nature.com/articles/s41589-025-01966-5
本文鏈接：堵住發熱通道 研究破解辣椒素“止痛又發燒”難題http://m.sq15.cn/show-11-25314-0.html
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