在人類遺傳信息傳遞過程中，非編碼RNA不參與編碼蛋白質(zhì)，占全部RNA的98%，如同宇宙中神秘的“暗物質(zhì)”，是生命活動調(diào)控的“幕后推手”。
2014年起，中國科學(xué)家發(fā)起重大研究計劃，并于2023年底完成結(jié)束評估。
在重大研究計劃支持下，科學(xué)家通過8年不懈努力，在新型非編碼RNA的發(fā)現(xiàn)、調(diào)控機(jī)制和功能解析，以及前沿方法與技術(shù)開發(fā)等方面取得了一系列重大成果，使我國非編碼RNA研究領(lǐng)域得到了跨越式發(fā)展，初步確立了我國在非編碼RNA研究領(lǐng)域的國際領(lǐng)先地位。
陳潤生作學(xué)術(shù)報告（科研團(tuán)隊(duì)供圖）
瞄準(zhǔn)未知的98%
從脫氧核糖核酸（DNA）到RNA再到蛋白質(zhì)，遺傳學(xué)的“中心法則”用3種物質(zhì)精準(zhǔn)而簡潔地描述了遺傳信息傳遞過程。這是所有生命活動調(diào)控的基礎(chǔ)。
隨著科學(xué)研究的不斷深入，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)了新問題。“中心法則”描述的DNA、RNA、蛋白質(zhì)這3種物質(zhì)在數(shù)量上并沒有和預(yù)期的一致。人的蛋白質(zhì)編碼基因大約有2萬個，但蛋白質(zhì)的種類卻超過5萬個；在所有的RNA中，98%都是沒有編碼蛋白質(zhì)的非編碼RNA。新問題引發(fā)了新思考：這些不參與編碼的RNA，到底發(fā)揮了什么作用？
2012年前后，作為國內(nèi)著名的生物信息學(xué)研究者，中國科學(xué)院院士、中國科學(xué)院生物物理研究所研究員陳潤生發(fā)現(xiàn)，越來越多的研究表明，這些非編碼RNA在生命活動調(diào)控的各個方面發(fā)揮著重要作用。
曾參加過“人類基因組計劃”的陳潤生大受啟發(fā)。他堅(jiān)信：“研究非編碼RNA對了解生命調(diào)控的本質(zhì)不可或缺，這個領(lǐng)域不僅重大，也是生命科學(xué)研究的前沿?zé)狳c(diǎn)。國際上相關(guān)研究剛剛起步，中國科學(xué)家一定有機(jī)會走在前面！”
于是，他萌生了提出國家自然科學(xué)基金重大研究計劃的想法。“該計劃支持某一個領(lǐng)域方向，持續(xù)時間長，有利于科研人員厚積薄發(fā)產(chǎn)出重大成果。”陳潤生告訴《中國科學(xué)報》。
作為國家資助基礎(chǔ)研究的主渠道，國家自然科學(xué)基金委員會（以下簡稱自然科學(xué)基金委）同樣關(guān)注這一重大、前沿領(lǐng)域。在自然科學(xué)基金委的組織下，陳潤生自2012年提出重大研究計劃申請以來，歷經(jīng)了一年半的多輪答辯，最終立項(xiàng)。
作為一位資深科學(xué)家，陳潤生見過不少大場面，但面對重大研究計劃立項(xiàng)的層層遴選，心理壓力還是相當(dāng)大。“遴選十分嚴(yán)格，從學(xué)部內(nèi)部到學(xué)部層面、再到委務(wù)會，每場答辯都是差額的，都要非常認(rèn)真地準(zhǔn)備，一不小心就會被淘汰。”他說。
同時，答辯中專家的提問促使陳潤生深入思考，以不斷完善科學(xué)研究的目標(biāo)任務(wù)。
2014年，陳潤生任專家組組長的重大研究計劃突出重圍，獲得立項(xiàng)。
經(jīng)過深入討論，專家組凝練出重大研究計劃核心科學(xué)問題的4個方向，包括與遺傳信息傳遞過程相關(guān)的非編碼RNA，特別是長非編碼RNA基因的鑒定與功能解析；與遺傳信息傳遞相關(guān)的非編碼RNA的生成、加工、修飾及代謝機(jī)制；非編碼RNA與其他生物分子的相互作用、調(diào)控網(wǎng)絡(luò)及其結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)；非編碼RNA研究的新方法和新技術(shù)。
“我們期待，在重大研究計劃支持下，中國科研人員能夠努力推動我國非編碼RNA研究進(jìn)入國際領(lǐng)先行列，占領(lǐng)這一科技制高點(diǎn)。”陳潤生說。
“硬幣兩面”助力“領(lǐng)跑”
2023年12月，重大研究計劃順利完成結(jié)束評估。在重大研究計劃支持的8年時間里，中國科研人員實(shí)現(xiàn)了當(dāng)初的愿景。“今天，我們可以自信地說，中國非編碼RNA研究走上了國際舞臺，既產(chǎn)生了重要的基礎(chǔ)研究成果，也培養(yǎng)了一大批人才。”陳潤生表示。
發(fā)表論文的質(zhì)量和數(shù)量是評價基礎(chǔ)研究的重要方式之一。在重大研究計劃支持下，科研人員發(fā)表了大量具有國際影響力的高水平論文，包括科學(xué)引文索引（SCI）收錄的論文1000余篇，其中超過500篇論文所發(fā)期刊的影響因子大于10，在《細(xì)胞》《自然》《科學(xué)》等正刊發(fā)表論文27篇。
在業(yè)內(nèi)專家看來，發(fā)表論文數(shù)量多的同時，其報道的科研成果回答了非編碼RNA研究中的重大科學(xué)問題，全面提升了我國非編碼RNA的研究水平，標(biāo)志著我國在這一領(lǐng)域?qū)崿F(xiàn)了跨越式發(fā)展。
科研人員發(fā)現(xiàn)了許多新的非編碼RNA，其中包括os-piRNA、SPA lncRNA、risiRNA、bktRNA等4類新型非編碼RNA，以及內(nèi)含子自連型、內(nèi)含子套索型、外顯子—內(nèi)含子連接型等3種新亞型環(huán)形RNA。同時，科研人員還通過一系列研究揭示了它們生成、代謝與行使功能的多種重要分子機(jī)制。
“我們不僅是孤立地發(fā)現(xiàn)了一些非編碼RNA，還把這些新發(fā)現(xiàn)的RNA歸成不同類別，使原創(chuàng)成果由‘點(diǎn)’構(gòu)成了‘面’。”陳潤生說，“這是系統(tǒng)而深入的工作。”
此外，科研人員創(chuàng)建了非編碼RNA研究急需的新技術(shù)與新方法。據(jù)了解，此前諸如“RNA互作組學(xué)”“RNA修飾研究”等研究領(lǐng)域都因?yàn)槿狈a(chǎn)技術(shù)，只能采用國外研發(fā)的技術(shù)方法，限制了國內(nèi)研究水平的提高。
在重大研究計劃支持下，科研人員創(chuàng)建了15種RNA和蛋白質(zhì)互作研究新技術(shù)以及17種RNA修飾研究新技術(shù)。這些原創(chuàng)性技術(shù)突破為深入解析非編碼RNA的結(jié)構(gòu)、修飾和功能奠定了方法學(xué)基礎(chǔ)，其中多項(xiàng)技術(shù)解決了領(lǐng)域瓶頸問題，達(dá)到了國際領(lǐng)跑水平。
“工欲善其事，必先利其器”，正是這些新技術(shù)的發(fā)展大力推動了非編碼RNA的原創(chuàng)研究進(jìn)程。原創(chuàng)技術(shù)與原創(chuàng)成果二者相輔相成、缺一不可，成為重大研究計劃收獲的“硬幣兩面”。
面向國家重大需求進(jìn)行頂層設(shè)計
科研人員為進(jìn)一步利用非編碼RNA治療疾病和提高農(nóng)業(yè)生產(chǎn)開展了探索，面向國家重大需求，為保障我國的國民健康和糧食安全奠定了基礎(chǔ)。
這些成果的取得離不開專家組在重大研究計劃啟動之初進(jìn)行的頂層設(shè)計。
陳潤生介紹：“非編碼RNA關(guān)系到生命奧秘，基礎(chǔ)研究中一定會產(chǎn)生重要的應(yīng)用，所以我們通過專家組的頂層設(shè)計，面向國家重大需求，特別安排了基礎(chǔ)研究在醫(yī)學(xué)和農(nóng)業(yè)這兩個方面的應(yīng)用探索。”
在醫(yī)學(xué)方面，科學(xué)家通過建立一套整合組學(xué)策略，發(fā)現(xiàn)了多個參與調(diào)控不同生物學(xué)過程的肝癌相關(guān)非編碼RNA。特別是科學(xué)家發(fā)現(xiàn)了新的基于血清的微小RNA的肝癌標(biāo)志物。
這項(xiàng)研究成果引發(fā)了國際同行的高度關(guān)注。“這項(xiàng)工作開啟了微小RNA作為肝癌監(jiān)測標(biāo)志物研究的大門。”國際肝癌臨床診療指南編者亞歷杭德羅·福納評價。
更令專家組感到欣慰的是，2022年，這一基礎(chǔ)研究成果成功實(shí)現(xiàn)技術(shù)轉(zhuǎn)讓，在臨床上開展應(yīng)用推廣，主要用于肝癌、小肝癌、早期肝癌、甲胎蛋白（AFP）陰性肝癌的早期診斷。
在農(nóng)業(yè)方面，科學(xué)家揭示了非編碼RNA調(diào)控水稻光敏不育和生長發(fā)育的關(guān)鍵作用。
重大研究計劃啟動之初，專家組主動出擊，與我國作物遺傳育種領(lǐng)域的知名學(xué)者、中國科學(xué)院院士張啟發(fā)進(jìn)行深入交流。當(dāng)年，在攻克水稻不育難題時，張啟發(fā)發(fā)現(xiàn)了一個令人費(fèi)解的現(xiàn)象：水稻中的雄性育性受光照調(diào)控，其在長日照條件下是雄性不育，但是在短日照條件下可育。其背后的科學(xué)原理是什么？
非編碼RNA為張啟發(fā)探索這個問題提供了新思路。科研團(tuán)隊(duì)開始在非編碼RNA中尋找答案，最終發(fā)現(xiàn)，決定水稻光敏感雄性不育的關(guān)鍵因素是長非編碼RNA——PMS1T，其點(diǎn)突變即可導(dǎo)致水稻光敏不育。這項(xiàng)發(fā)現(xiàn)解決了困擾水稻育種學(xué)科30多年的關(guān)鍵科學(xué)問題。
專家組的頂層設(shè)計還充分考慮了學(xué)科交叉的重要性。重大研究計劃啟動之初，專家組成員一致認(rèn)為，非編碼RNA研究從基礎(chǔ)科學(xué)問題的設(shè)計到技術(shù)方法的改進(jìn)，離不開化學(xué)學(xué)科的支撐。為此，陳潤生找到致力于核酸化學(xué)生物學(xué)研究的武漢大學(xué)化學(xué)與分子科學(xué)學(xué)院教授周翔，邀請他加入該重大研究計劃的專家組。
“從專家組成員的學(xué)科背景就開始‘交叉’，保證了后續(xù)開展科學(xué)研究學(xué)科交叉的連貫性。”陳潤生表示。
為建制化基礎(chǔ)研究提供經(jīng)驗(yàn)
回顧該重大研究計劃實(shí)施的8年，陳潤生認(rèn)為，中國非編碼RNA研究之所以能夠取得重要原創(chuàng)性成果，離不開國家自然科學(xué)基金為基礎(chǔ)研究提供的肥沃“土壤”。
“重大研究計劃就是這片‘土壤’，其中聚集了資源和人才兩個關(guān)鍵因素，‘鼓勵’和‘競爭’是兩個關(guān)鍵詞。”陳潤生表示。
在項(xiàng)目科學(xué)家們看來，持續(xù)8年的體量足夠大的經(jīng)費(fèi)資源支持，鼓勵了研究者專心致學(xué)。同時，重大研究計劃聚集了從事非編碼RNA研究的年輕人，互相切磋、啟發(fā)，產(chǎn)生新的思想火花。
一批優(yōu)秀青年科研人員在重大研究計劃中成長起來。中國科學(xué)院生物物理研究所研究員薛愿超便是其中之一。“2015年，我全職回國后拿到的第一筆經(jīng)費(fèi)就是重大研究計劃的培育項(xiàng)目經(jīng)費(fèi)，后來陸續(xù)獲得了重大研究計劃重點(diǎn)項(xiàng)目和集成項(xiàng)目的支持。正是有了這些項(xiàng)目的持續(xù)資助，我們才能靜下心來，敢于挑戰(zhàn)高風(fēng)險的課題，以解決非編碼RNA領(lǐng)域的一些根本性難題及突破瓶頸為己任。”薛愿超表示。
陳潤生高興地看到，國內(nèi)從事非編碼RNA研究的隊(duì)伍在不斷壯大。“從每年組織的一到兩次的學(xué)術(shù)會議就可以看出來，一開始只有五六十人參加，到后來有上千人參與。”他說。
同時，專家組在整體布局時重點(diǎn)考慮了項(xiàng)目的“競爭”特點(diǎn)。在培育階段，所有項(xiàng)目的申請都是差額產(chǎn)生，由評審專家進(jìn)行擇優(yōu)選取。隨著重大研究計劃的展開，申請人數(shù)增加，競爭越來越激烈，淘汰率也逐漸上升。
總之，專家組以宏觀視角策劃大方向的同時，也嚴(yán)把項(xiàng)目質(zhì)量關(guān)，鼓勵項(xiàng)目科學(xué)家圍繞具體科學(xué)問題充分探索，形成一種既有設(shè)計又具有靈活性的模式。
對此，專家組認(rèn)為，重大研究計劃的組織形式為建制化地開展自由探索類基礎(chǔ)研究提供了實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)。
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