法國時間6月28日晚10點，劉雪雪收到了Science雜志編輯的來信。信中不僅有滿滿的正面評價，附件還有編輯親筆批注的建議。
劉雪雪感到心臟怦怦直跳，她盯著屏幕反復確認，每一句話都讀了好幾遍，生怕自己看錯。
這樣心跳加速的時刻，在過去3年中有過無數回——琢磨審稿人意見時的高度緊張、連續開會討論時顧不上吃午飯的忙碌、在異國的公交站暈倒……
如今論文被接收，她終于“守得云開見月明”。與導師分享喜訊后，徹夜難眠的她在書桌前默默笑了很久。“正是那些充滿煎熬、焦慮和無數次推翻重來的時光，錘煉了我直面科研挑戰的勇氣與韌性。”劉雪雪告訴《中國科學報》。
這篇以劉雪雪為一作的研究，日前發表于Science。這項研究回答了與馬被馴化相關的基因變化，為騎乘文明的興起奠定了關鍵的遺傳基礎。
適合騎乘的關鍵基因
2021年，劉雪雪受歐盟瑪麗·居里學者項目的獎學金資助，在法國國家科學研究中心教授Ludovic Orlando的指導下，開展家馬表型的遺傳演化機制研究。
在劉雪雪先前的研究中，她曾解析藏馬為什么適應高海拔環境。這一次，她與團隊想回答一個更有趣的問題：究竟是什么基因發生變化，使得馬被馴化、易于人類騎乘？
劉雪雪和團隊收集并分析了537個古代馬的基因組，并對照現代馬中涉及身高、毛色、疾病、環境適應性以及運動能力等重要性狀的266個關鍵突變，構建了馬的群體歷史動態模型，為后續選擇強度的推斷提供了基線。
選擇強度，是量化某一基因位點重要性的關鍵參數。基于已有的統計學方法，劉雪雪開發了一種新算法，計算馬的群體樣本在不同時間發生突變的頻率。
研究鎖定了14個受到強烈自然/人工選擇的突變位點。其中，GSDMC基因的結構突變強度引起了他們的注意——該突變在馬被馴化之前非常罕見，但在馬匹快速擴散到歐亞大陸的過程中幾乎普遍存在。
GSDMC基因的突變有沒有可能是馬易于乘騎的關鍵？劉雪雪開始設計小鼠行為學、解剖學等一系列驗證實驗。
剛開始，劉雪雪和師妹、論文共同一作賈垚甄嘗試了多種方法評估小鼠的運動表現，例如跑步機、肌肉力量測試等。但現實卻很殘酷：這些方法不僅讓小鼠的損傷很大，而且數據往往不理想。
實驗團隊常常在鼠房里耗上一整天，甚至連休息的時間都沒有，但最后收獲的卻是一堆無法使用的數據。劉雪雪記得，賈垚甄常帶著疲憊又失望的神情回來，但依然第二天一早就繼續嘗試。“作為團隊的一員，我能感受到那種壓抑和焦慮。”劉雪雪說。
她們反復查閱文獻，交流討論，進行了無數次探索，終于找到行之有效的方法：在正式實驗之前，先開展預實驗，讓小鼠逐漸適應轉棒儀。
這個看似簡單的調整，卻讓實驗數據的質量有了質的提升。缺失GSDMC基因的小鼠表現出脊柱結構改變、肌力增強、運動協調性提高等特點。除了跑轉棒，他們還讓小鼠做“引體向上”，GSDMC基因敲除后的小鼠展現了卓越的上肢力量。
上述結果說明，GSDMC基因的變異在馬的脊柱進化中起到了關鍵作用，可能直接促進了更適合騎乘的脊柱結構形成。此外，GSDMC的突變也與國內賽馬性能的重要表型指標——體長率密切相關。
劉雪雪解釋，這項研究不僅能更好地理解馬與人類共同進化的歷史，也對現代馬產業的培育有所啟示。借助遺傳標記來優化育種策略，有助于更高效地選擇具備優良體能和結構優勢的個體。
劉雪雪在法國實驗室
反復打磨，并肩作戰
為確定并驗證一個基因突變引起了乘騎變革，從最初的數據分析，到論文定稿，再到反復應對審稿意見，每一項分析往往需要重復十幾遍。
小鼠驗證實驗打磨了一年之久后，團隊信心滿滿地將文章投至Science，審稿人卻質疑他們計算選擇系數的創新性方法，要求“大修”。
這給了劉雪雪當頭一棒，“我們不得不重新審視整個框架”。她將分析集中在現代馬的祖先，并進一步比較擬合程度，盡可能避免多個遺傳背景對計算結果的干擾，最終證明了方法的可行性。
二審過程同樣讓劉雪雪心弦緊繃。在6個星期的期限內，她與團隊需要說明，群體進化模型是否受到群體結構偏差的影響。
好在，有中國農業科學院北京畜牧獸醫研究所（以下簡稱牧醫所）研究員蔣琳與她打配合。蔣琳曾是劉雪雪的博士生導師，也是她的博士后聯合培養導師。蔣琳在國內奔走馬場，收集馬群體的表型。在牧醫所的實驗室，團隊手工檢測了900多個個體的基因突變位點，分析突變位點與體長率的關聯。
在看似不可能的6個星期里，緊密的配合與嚴密的實驗驗證使讓文章順利發表。
劉雪雪告訴《中國科學報》，科研沒有捷徑，每一次重復都是糾錯，每一次糾錯都是積累。反復打磨的過程，讓她學會正確看待錯誤，也讓她在挫折和挑戰中不斷成長、沉淀能力。正如導師Ludovic曾激勵劉雪雪所說的那樣：“不是working makes a paper，而是thinking makes a paper。”
研究團隊在牧醫所
劉雪雪記得，因連續數月高強度工作陷入低谷時，Ludovic強制要求她休假一周；在修改論文的最后關頭，Ludovic幾乎每天都抽出時間與她線上溝通——無論是在機場，還是出差途中，他都會堅持聽她匯報進展，逐條討論修改意見；在她嘗試從頭構建模型時，Ludovic親自打開說明書，和她一起逐行核對指令，確保沒有任何細節上的疏漏……
“那種導師與學生并肩作戰的場景，讓我至今難忘。”劉雪雪說，科研對她而言不僅是數據和實驗，也是團隊成員間的信任與相互支持。
無心插柳，馬不停蹄
2014年，劉雪雪來到牧醫所讀碩士，蔣琳也是在那一年回國入職牧醫所。二人在畜禽種質資源保護與利用科技創新團隊相遇。
那時，課題組主要聚焦羊的研究。在國內，馬術運動及民間的賽馬產業規模較小。因此，關于馬的研究獲得的經費支持很少，在國內處于邊緣的“冷門”。
劉雪雪在探索自己的課題方向時，曾用馬的X染色體數據“練手”，沒想到從中發現了與身高相關的染色體變化，并成功發表了她的第一篇實驗類文章。
蔣琳隨即鼓勵她把馬的課題進行下去。“國外馬的研究非常成熟，但全球性的研究中，很少看到我們中國的馬，可我們明明有那么豐富的馬遺傳性狀多樣性與好的品種。”蔣琳告訴《中國科學報》，國內馬的研究空白必須要填補。
2018年，劉雪雪只身一人前往意大利，參加國際馬學大會。當時還有個小插曲，此前牧醫所沒有讓學生單獨出國參會的先例，是蔣琳不斷說服領導，為劉雪雪爭取到了這個寶貴的機會。
劉雪雪也沒有辜負“伯樂”蔣琳的期待。在會議上，Ludovic對劉雪雪匯報的高海拔適應性研究產生了極大的興趣，二人的交流從臺上進行到臺下。
2018年，劉雪雪參加馬學大會
而蔣琳和Ludovic的相識更早。2017年國際動物遺傳學會的會議間隙，蔣琳與Ludovic坐在都柏林大學的草坪上，一邊吃午餐，一邊暢談著資源共享與合作的無限可能。
Ludovic擁有頂尖的生物信息分析實驗室，在古馬基因組領域有成熟的研究方法與數據積累。然而，他的實驗室缺乏做驗證實驗的條件，而這恰恰是牧醫所團隊的優勢所在。
蔣琳向他提起，課題組有深入研究馬遺傳育種的學生，也許未來可以到Ludovic的實驗室深造。
劉雪雪博士畢業后，順利申請到博士后外派項目，進入Ludovic的實驗室開展研究。幾年過去，中、法兩個實驗室配合，做出了許多令他們驕傲的成果。2021年，他們在Current Biology發表文章，發現了中國家馬體高變異的主效基因。這一次，他們更是在頂刊揭示了馬馴化的關鍵基因變化。
劉雪雪（中）、蔣琳（右）與Ludovic
“當初可能沒有覺得能走這么遠，而最終的結果還是很令人振奮的。”蔣琳表示，兩個團隊希望在不久的將來打造國際聯合實驗室，繼續為馬的育種產業作出貢獻。
劉雪雪回想，碩士期間看似偶然的開始，卻將成為她一生的事業。“對我來說，馬不僅是一種研究對象，更像是命運帶給我的禮物，讓我在科研道路上不斷探索、不斷成長。”
在這個小眾的領域，她們互相支持，“馬不停蹄”把冷門做熱。
相關論文信息：
https://www.science.org/doi/10.1126/science.adp4581
*文中圖片均由受訪者提供
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