肥胖通常與低密度脂蛋白（LDL），即“壞”膽固醇水平升高，以及心血管疾病風險增加有關。但一項針對數千名肥胖癥患者的分析發現，由MC4R基因相對罕見的變異而導致肥胖的人，其LDL水平較低，患心臟病的概率也低于身體質量指數（BMI）相似的同齡人。相關研究10月16日發表于《自然-醫學》。
“盡管突變攜帶者的肥胖情況相當嚴重，但他們患肥胖相關的其他并發癥的風險卻降低了。”德國杜伊斯堡-埃森大學遺傳學家Anke Hinney表示，該發現有望為藥物研發人員指明高膽固醇治療的新靶點。
研究論文作者、英國劍橋大學研究新陳代謝的Sadaf Farooqi說，他們之所以開展這項研究，是為了搞清楚體重調節的基本機制，以及為何有些肥胖者仍能保持良好的心臟健康狀況。
為此，Farooqi和同事將目光投向了MC4R，它可以編碼大腦中一種能抑制饑餓感的關鍵蛋白質。
“它的激活可以減少食物攝入量。如果由于功能缺失型基因突變導致其無法發揮作用，就相當于沒有了抑制饑餓的‘剎車鍵’，體重就會增加。”Farooqi說，因此，攜帶此類基因突變的人容易肥胖。數據顯示，大約1% 的肥胖者（肥胖兒童中則為5%）攜帶會損害MC4R功能的基因突變，這相當于英國每300人中就有1人攜帶此類基因突變。
Farooqi團隊通過分析肥胖遺傳學研究項目和英國生物銀行中參與者的基因序列，發現了數百名攜帶上述突變的人。研究人員發現，在肥胖遺傳學研究項目中，有144名成年人存在導致MC4R基因失活的突變。這些參與者的血壓更低，總膽固醇、LDL、甘油三酯的水平也低于MC4R 基因功能正常且肥胖程度相似的人。而對英國生物銀行中的分析則表明，攜帶至少一個有害MC4R基因突變的人，其血脂水平更低，患心臟病的風險也低于體重相似但MC4R基因功能正常的人。
研究人員還發現，在食用高脂肪餐后，11名MC4R蛋白質缺乏的個體與15名MC4R蛋白質功能正常的肥胖個體對脂質的處理方式有所不同。
Farooqi說，綜合來看，上述結果表明，大腦與脂質代謝之間存在重要聯系，這可能為藥物研發人員提供了一條極具吸引力的研究途徑。
Hinney指出，未來的一個研究方向是更深入地探究性別對MC4R突變產生的保護作用的影響。她指出，在一項研究中，至少攜帶一個影響MC4R活性的突變的中年女性，其BMI受影響的程度約為中年男性的兩倍。（徐銳）
相關論文信息：https://doi.org/10.1038/s41591-025-03976-1
本文鏈接：這種導致肥胖的基因突變能降低心血管疾病風險http://m.sq15.cn/show-11-27202-0.html
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