自“阿爾法折疊2”顛覆蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)以來(lái)，人工智能（AI）技術(shù)在治療性抗體設(shè)計(jì)領(lǐng)域展現(xiàn)出前所未有的應(yīng)用潛力。
《自然》網(wǎng)站在近日的報(bào)道中指出，近年來(lái)，多個(gè)科研團(tuán)隊(duì)利用自主開(kāi)發(fā)的AI工具，輔助設(shè)計(jì)并成功制備出多種功能各異的治療性抗體。不過(guò)，專家同時(shí)提醒，這些抗體的安全性與有效性仍需進(jìn)一步驗(yàn)證。
抗體藥物市場(chǎng)巨大
抗體是免疫系統(tǒng)中識(shí)別特定靶標(biāo)并激發(fā)保護(hù)性反應(yīng)的關(guān)鍵蛋白質(zhì)。與所有蛋白質(zhì)相同，抗體由氨基酸鏈折疊形成復(fù)雜的三維空間結(jié)構(gòu)，既能阻斷病原體侵入細(xì)胞，也可標(biāo)記異常細(xì)胞引導(dǎo)免疫系統(tǒng)清除，還能用于遞送藥物或抑制疾病相關(guān)蛋白質(zhì)的活性。目前全球已有160余種工程化抗體獲批用于癌癥、感染性疾病及自身免疫性疾病的治療。
英國(guó)牛津大學(xué)旗下《抗體治療》雜志2022年的分析數(shù)據(jù)顯示，隨著數(shù)千種新型抗體不斷涌現(xiàn)，預(yù)計(jì)到2028年，全球抗體藥物市場(chǎng)年收入將突破4550億美元。正如諾貝爾獎(jiǎng)得主、美國(guó)華盛頓大學(xué)蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)專家戴維·貝克所言：“抗體已成為制藥領(lǐng)域的硬通貨。”
然而，傳統(tǒng)抗體開(kāi)發(fā)流程通常面臨周期長(zhǎng)、成本高、挑戰(zhàn)大的困境。候選抗體需經(jīng)歷多輪優(yōu)化，才能具備理想藥物的特性，包括良好的溶解性、高度的特異性以及避免脫靶副作用的安全性。美國(guó)麻省理工學(xué)院機(jī)器學(xué)習(xí)科學(xué)家加布里埃爾·科爾索認(rèn)為，AI的最新進(jìn)展正在深刻改變抗體研發(fā)范式，使完全通過(guò)計(jì)算手段設(shè)計(jì)功能性抗體成為現(xiàn)實(shí)。
創(chuàng)新成果快速涌現(xiàn)
《自然》和《科學(xué)》網(wǎng)站的報(bào)道顯示，多個(gè)研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)專有AI平臺(tái)和開(kāi)源模型，已成功開(kāi)發(fā)出系列功能各異的抗體藥物。
去年秋季，總部位于華盛頓州的生物技術(shù)公司Absci宣布，設(shè)計(jì)出首個(gè)靶向艾滋病病毒（HIV）保守區(qū)域——“火山口區(qū)”的特異性抗體。該靶點(diǎn)存在于所有HIV毒株中，意味著此類抗體有望成為廣譜抗HIV藥物。公司聯(lián)合創(chuàng)始人肖恩·麥克萊恩透露，團(tuán)隊(duì)目前正在開(kāi)展針對(duì)子宮內(nèi)膜異位癥、炎癥性腸病乃至脫發(fā)治療的抗體研發(fā)。
科爾索團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)了一種名為BoltzGen的AI模型，專精于蛋白質(zhì)及多肽結(jié)合劑的從頭設(shè)計(jì)，涵蓋傳統(tǒng)抗體與納米抗體。該模型采用全原子生成架構(gòu)，能同步處理蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)與結(jié)合劑設(shè)計(jì)，實(shí)現(xiàn)原子級(jí)精度的結(jié)構(gòu)調(diào)控。納米抗體是科學(xué)家在駱駝、羊駝和鯊魚(yú)體內(nèi)發(fā)現(xiàn)的特殊抗體片段，是目前已知最小的具備完整抗原結(jié)合功能的天然分子。
今年10月，科爾索團(tuán)隊(duì)稱，BoltzGen設(shè)計(jì)的納米抗體有望靶向癌癥、病毒及細(xì)菌感染相關(guān)的多種蛋白。研究人員在細(xì)胞中表達(dá)并測(cè)試了15種最具潛力的設(shè)計(jì)，其中多個(gè)抗體顯示出強(qiáng)效結(jié)合能力。不過(guò)這些分子尚未進(jìn)入疾病模型驗(yàn)證階段。
其他團(tuán)隊(duì)也取得了顯著進(jìn)展。今年2月，貝克團(tuán)隊(duì)還宣布，通過(guò)AI技術(shù)發(fā)現(xiàn)了能結(jié)合所有流感病毒共有蛋白的廣譜抗體，為開(kāi)發(fā)通用流感藥物開(kāi)辟了新途徑。該團(tuán)隊(duì)同期宣布了能有效中和艱難梭菌毒素的抗體，這種感染在醫(yī)院環(huán)境中常見(jiàn)且致死率高。
上個(gè)月，美國(guó)加州生物技術(shù)公司Nabla與AI初創(chuàng)企業(yè)Chai Discovery的科學(xué)家宣布，除納米抗體外，他們利用AI工具成功設(shè)計(jì)了全長(zhǎng)抗體。實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，部分抗體能特異性識(shí)別G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）等傳統(tǒng)抗體難以靶向的分子。Nabla團(tuán)隊(duì)通過(guò)AI平臺(tái)生成了數(shù)萬(wàn)個(gè)GPCR結(jié)合抗體，其中數(shù)十種在實(shí)驗(yàn)室測(cè)試中表現(xiàn)出與現(xiàn)有藥物相當(dāng)甚至更強(qiáng)的親和力，而這些傳統(tǒng)藥物通常需要多年研發(fā)周期。
Nabla首席執(zhí)行官瑟吉·比斯瓦斯表示，若能精準(zhǔn)調(diào)控GPCR活性，就等于掌握了細(xì)胞生物學(xué)與疾病進(jìn)程的關(guān)鍵開(kāi)關(guān)。AI系統(tǒng)正從成功案例中學(xué)習(xí)，快速生成數(shù)百個(gè)候選調(diào)控分子。
丹麥工業(yè)大學(xué)蛋白質(zhì)工程師蒂莫西·詹金斯評(píng)價(jià)道，這輪AI抗體設(shè)計(jì)浪潮將對(duì)臨床候選藥物的數(shù)量與研發(fā)效率產(chǎn)生深遠(yuǎn)影響。
安全驗(yàn)證任重道遠(yuǎn)
美國(guó)加州大學(xué)爾灣分校合成生物學(xué)家劉暢認(rèn)為，完全由AI設(shè)計(jì)的抗體可能很快進(jìn)入人體試驗(yàn)階段。上周，美國(guó)Genative生物醫(yī)學(xué)公司啟動(dòng)了針對(duì)嚴(yán)重哮喘的抗體藥物大規(guī)模臨床試驗(yàn)。該公司運(yùn)用AI技術(shù)對(duì)現(xiàn)有抗體進(jìn)行優(yōu)化，顯著提升了其結(jié)合能力、穩(wěn)定性及其他藥理特性。
不過(guò)，盡管現(xiàn)有AI工具已能生成高效設(shè)計(jì)，但其在不同靶點(diǎn)間的表現(xiàn)仍存在差異，且很難準(zhǔn)確預(yù)測(cè)結(jié)合強(qiáng)度等關(guān)鍵參數(shù)。人們可能需要數(shù)年時(shí)間，才能建立起完全依賴AI模型的抗體藥物生產(chǎn)體系。
比斯瓦斯也提醒道，人體免疫系統(tǒng)是否會(huì)將這些AI設(shè)計(jì)的抗體識(shí)別為外來(lái)物質(zhì)并引發(fā)風(fēng)險(xiǎn)？雖然它們與傳統(tǒng)抗體結(jié)構(gòu)相似，但仍需嚴(yán)格的臨床前安全評(píng)估。藥物開(kāi)發(fā)者還需要時(shí)間來(lái)確定AI抗體的最佳應(yīng)用場(chǎng)景，例如攻克GPCR等傳統(tǒng)難題靶點(diǎn)。
他補(bǔ)充道，AI未來(lái)可能設(shè)計(jì)出具有特殊功能的抗體，如穿透血腦屏障或同時(shí)識(shí)別多個(gè)靶點(diǎn)。當(dāng)科學(xué)家能夠一鍵生成抗體雛形，便能將更多精力投入前沿挑戰(zhàn)的攻關(guān)中。
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