“目前基于生物標志物的AD精準診斷和分期從研究到臨床的過渡已成趨勢，但血液學生物標志物截斷值的標準化仍然是目前研究難點，劃定具體的血液學生物標志物的異常截斷值并在不同臨床隊列中進行驗證是很有必要的。”
以阿爾茲海默病（AD）為代表的癡呆癥（Dementia）潛伏期往往長達數十年，等到出現癥狀時再治療常常為時已晚。科學家們正在努力尋找準確便捷的檢測方式，對癡呆癥進行早期篩查和防治。近日，一支來自上海的科學家團隊通過血液標志物建立了一種預測癡呆癥的模型，或可提前15年精準預測。
這項研究于當地時間2024年2月12日發表于《自然·衰老》（Nature Aging）雜志上，標題為《血漿蛋白質組學預測健康成年人未來癡呆風險》（Plasma proteomic profiles predict future dementia in healthy adults）。作者是來自復旦大學附屬華山醫院神經內科的郁金泰教授團隊，以及復旦大學類腦智能科學與技術研究院馮建峰教授/程煒研究員團隊。該研究被《自然》雜志社選為研究亮點（Highlight），并在《自然》官網頭條配發新聞《Early dementia diagnosis: blood proteins reveal at-risk people》。
上海科學家團隊最新論文截圖。圖片來源：Nature Aging
這項研究使用迄今為止最大規模的基于社區隊列的蛋白質組學數據。基于英國生物銀行（UK Biobank）數據庫，該研究對52645名非癡呆成年人的血液數據進行了跨度超過14年的追蹤挖掘。在隨訪過程中，這些參與者中有1417位被診斷為新發全因癡呆（ACD），691位被診斷為新發阿爾茲海默病（AD），285位被診斷為新發血管性癡呆（VaD）。
通過對這些患者血液數據中的1463種血漿蛋白質數據進行分析，研究者們發現了對癡呆預測極具價值的三種血漿生物標志物，分別是GFAP（膠質纖維酸性蛋白）、NEFL（神經纖維絲輕鏈蛋白）和GDF15（生長/分化因子15）。
研究者們通過機器學習算法分析后發現，在這一千多種蛋白質中，三種蛋白質含量的變化與患癡呆癥的可能性之間關系最緊密。他們隨后用這些蛋白質在血液中的含量以及年齡、性別等人口因素建立了診斷癡呆癥的模型并加以檢驗，發現可以很好地預測未來10余年癡呆發病的風險。
該研究還發現，這些蛋白質水平較高的受試者患癡呆的風險大大增加。例如，GFAP基線水平較高的人未來患癡呆的幾率是GFAP基線水平較低的人的2.32倍。此外，樣本中的患者血漿GFAP、NEFL和GDF15水平早在癡呆癥診斷前10余年就明顯偏離了正常值。
目前關于癡呆癥血液標志物的研究屢屢出新，“一滴血”預測癡呆癥似乎越來越近。近日，澎湃科技專訪本研究的共同通訊作者郁金泰教授，請他介紹這項研究的數據和方法上的特點，以及對癡呆癥血液檢測發展趨勢的看法。
【對話】
基于開放數據庫的蛋白質組學與人工智能的交叉研究
澎湃科技：能否介紹一下新發全因癡呆（ACD）、阿爾茲海默病（AD）與新發血管性癡呆（VaD）之間的關系？為什么選取它們進行研究？
郁金泰（復旦大學附屬華山醫院神經內科主任醫師）：全因癡呆（ACD）并不是單一的指一種疾病，其包括各種類型的癡呆。阿爾茲海默病（AD）是最常見的癡呆類型，占所有癡呆的60%-80%。血管性癡呆（VaD）在臨床上一般占所有癡呆類型的12%-20%，僅次于AD。除了選取ACD為主要結局，本研究還選取了兩種最為常見的癡呆類型——AD和VaD進行研究。
澎湃科技：之前是否有研究表明GFAP、NEFL與GDF15這三種蛋白質與癡呆的相關性？很多研究在關注tau蛋白或Aβ（二者均被認為是與阿爾茲海默病密切相關的蛋白質）等特異性蛋白作為血漿標志物的可能性，本研究是否也檢驗了它們？
郁金泰：NEFL與AD和VaD的關聯，以及GFAP和GDF15與AD的關聯已經在之前的研究中被報道，并且已報道的關聯方向與我們研究的結果一致。GFAP和GDF15與VaD的關聯是本研究的新發現。盡管我們的研究提供了對血漿蛋白相對全面的評估，但并非所有的人類蛋白質組數據都能被捕獲到，由于缺乏血漿Aβ和tau相關蛋白的檢測數據，這限制了我們研究它們對癡呆的預測價值。
澎湃科技：研究采用迄今為止全球最大規模的基于社區隊列的蛋白質組學數據，能否介紹一下這些數據？
郁金泰：本研究依托于英國生物銀行（UK Biobank）數據庫。UK Biobank是一個大型前瞻性的基于社區人群的生物醫學數據庫，共收集了英國各地年齡在40～69歲之間的50多萬例志愿者數據信息，包括志愿者的基本人口學特征、生活方式、身體測量、疾病及用藥信息、基因、多模態影像數據及生物樣本相關數據。
這項研究計劃的時間跨度從2006年延續至今，并對人群的健康和醫療狀況信息進行長期追蹤隨訪。UK Biobank數據庫不僅定期增加額外數據和更新，而且對全球符合有關倫理和科學標準的研究人員開放訪問，從而促成多項改善人類健康新項目的產生。
受試者的血液樣本均在基線入組時被采集到EDTA抗凝管中，離心分離得到血漿后，將上清液儲存在-80℃冰箱，直至用于后續的血液蛋白組學分析。UK Biobank在近期釋放了對54306名參與者的血漿蛋白質組學分析的數據。采用Olink鄰位延伸分析技術（Proximity Extension Assay，PEA）對血漿蛋白濃度進行統一量化，該方法針對每個待檢蛋白設計一對抗體，抗體上偶聯有特定的DNA單鏈標記，抗體對結合目標蛋白后，處于鄰位的兩條DNA單鏈可互補結合并延伸形成雙鏈DNA模板，通過qPCR/NGS技術快速完成定量分析。
該技術突破傳統蛋白組學檢測技術靈敏度受限、特異性較低、檢測動態范圍受限、樣本消耗量大、通量低的困難，為理解復雜的、實時的人體生物學，助力精準醫學、轉化醫學、藥物研發等提供創新的蛋白組學檢測方案。
澎湃科技：研究使用了人工智能算法對蛋白質組學進行了分析，能否介紹一下？
郁金泰：本研究采用的人工智能算法為輕量級梯度提升機（light gradient boosting machine，LGBM）機器學習算法。LightGBM是一種基于梯度提升框架的機器學習算法，使用LightGBM模型計算SHAP（Shapley Additive exPlanations）值，并使用shapviz包中的可視化函數對模型的解釋結果進行展示。SHAP值提供了對模型預測輸出的解釋，以及每個特征對于預測結果的貢獻程度。
與傳統的梯度提升方法相比，LightGBM具有高效性、快速、準確性、支持并行化、可擴展性等優勢。LightGBM的作用是在大規模數據集上構建高效、快速、準確的梯度提升模型。其重要意義在于提供了強大的工具，能夠更好處理復雜的實際問題。
澎湃科技：你的團隊于2022年9月發表在《柳葉刀》子刊《電子臨床醫學》的研究采取了十個人口-血液指標建立了一種癡呆風險預測模型UKB-DRP。這次的模型采用血漿蛋白與少量人口指標聯合，但在長時段ROC（受試者感受性曲線）中的表現似乎沒有與UKB-DRP拉開很大差距。本次研究模型的優勢主要在哪里？
郁金泰：本研究的主要優勢在于創新的數據驅動的蛋白質組學策略，基于迄今為止最大的前瞻性的基于社區的長期縱向隨訪隊列，我們從1463個血漿蛋白中發現了預測癡呆發病的重要血漿生物標志物。聯合單個血漿蛋白與基本人口學指標，即可以很好地預測未來癡呆的發病風險。
相比之前采取十個指標所建立的UKB-DRP模型，本次研究模型更加簡便、易獲取，也更易于普及，不僅可以很好預測短期癡呆發病風險，而且對十余年后的癡呆發病風險也能進行理想的預測。
外周血檢測癡呆，準確性有待驗證
澎湃科技：你怎么看AD相關早期血液診斷方面的研究現狀？
郁金泰：近年來血液生物標志物在阿爾茲海默病（AD）診斷中的作用備受關注，隨著具有優異診斷性能的血漿生物標志物被開發出來并得到了臨床驗證，AD的生物學診斷也變得普遍可行，有望通過大范圍的臨床應用來降低診斷成本。
雖然很多醫院已經開展了相應的外周血檢測，但是準確性依舊待察，更多的還是在研究階段，但隨著2023年7月AD協會國際會議（AAIC）公布的最新的AD診斷新指南的推進，這些實驗室診斷也有望迎來快速發展。期待在未來，血液生物標志物可應用于AD病理的早期檢測，縮短診療時間，成為AD轉診路徑中重要的工具。
目前基于生物標志物的AD精準診斷和分期從研究到臨床的過渡已成趨勢，但血液學生物標志物截斷值的標準化仍然是目前研究的難點，劃定具體的血液學生物標志物的異常截斷值并在不同臨床隊列中進行驗證是很有必要的。
澎湃科技：該研究得到國內外項目如英國生物樣本庫（UK Biobank）以及中國“腦科學計劃”的支持，這些國內外的合作和支持是如何開展的？
郁金泰：UK Biobank數據庫對全球符合有關倫理和科學標準的研究人員開放訪問，從而促成多項改善人類健康新項目的產生。我們的研究得到了UK Biobank的批準，申請號為19542。中國“腦科學計劃”旨在推動腦科學與類腦智能研究的發展，并符合國家“健康中國2030”的戰略需要。這些國內外的項目均旨在為包括癡呆在內的神經退行性腦疾病開發有效的診斷預測和治療方法。
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