■秦文星 陳陽
惡性腫瘤是當今威脅人類健康的“頭號殺手”，發病率和死亡率居高不下且呈逐年遞增趨勢。化療等傳統的癌癥治療手段，是通過無差別殺死所有細胞來進行治療的。這種“殺敵一千，自損八百”的方式導致癌癥患者在接受治療后，其體內的正常細胞和組織遭到破壞，患者因此而承受了很多治療痛苦。
隨著生命科學的發展，癌癥的治療手段變得越來越精準，大量進入臨床的新療法，使能夠實現精準化治療，甚至個體化治療的惡性腫瘤范圍越來越大。這些新療法中有一位佼佼者，它堪稱是可以救人一命的神奇“分子導彈”，那就是抗體藥物偶聯物（Antibody-drug Conjugates，簡稱ADC）。
“超級特攻隊”精準打擊腫瘤
ADC藥物并不是特指某個具體藥物，而是一類藥物的統稱。這類藥物一般由抗體、毒素和連接子組成“超級特攻隊”，能夠對癌細胞實施精準打擊。與化療這種對細胞無差別攻擊的“普通士兵”相比，ADC藥物就好像腫瘤治療領域的“超級英雄”。
ADC藥物設計思路就是精確打擊癌細胞，同時盡可能不損傷正常細胞。為此，它完全仿照導彈的結構，構成一種“分子導彈”——其戰斗部由細胞毒藥物構成、特異性抗體構成制導系統，再通過連接子形成連接推進機構。
作為ADC藥物的“制導系統”，特異性抗體的職責就是精準定位癌細胞。特異性抗體是一種能夠識別并結合特定分子的蛋白質，像魚雷一樣通過識別癌細胞表面的特異性標志物錨定攻擊目標，將藥物分子引導到癌細胞內，從而實現精準殺傷。
細胞毒藥物是一類能夠殺死細胞的化合物，好比炸藥，能夠對癌細胞發起致命攻擊。當這種“炸藥”有了特異性抗體的“導航”，就能在到達癌細胞內部后再行釋放，從而提高攻擊癌細胞的精準度，降低對正常細胞的損傷。
至于何時釋放藥物，由連接子負責控制。它是一種化學鍵，可將抗體和細胞毒藥物牢固地連接在一起，同時又能在特定條件下斷裂。這樣就能保證用來攻擊癌細胞的“炸藥”在血液循環中不會脫落，避免藥物還沒到達預定攻擊部位就被釋放出來。當一枚“分子導彈”到達癌細胞內后，連接子就會被有效切斷或者水解，使“炸藥”及時釋放，對癌細胞發起致命一擊。
簡單來講，ADC藥物一旦識別到表達特定標志抗原的癌細胞位置，便會鎖定目標進入其內，通過切斷連接子釋放細胞毒藥物，直接命中癌細胞，而體內正常細胞則可安然無恙。
此外，有些ADC藥物還具有“旁觀者效應”，它們可以識別出特征不那么明顯的癌細胞，將這些隱藏在正常細胞中的“壞人”一舉滅殺。
腫瘤“東風快遞”技術不斷精進
性能如此卓越的腫瘤“精準制導武器”，研發之路并不平坦。
早在上世紀初，1908年諾貝爾生理學或醫學獎得主、德國科學家保羅·埃爾利希就提出了ADC的概念。但受限于當時的技術水平，ADC藥物的研究直到上世紀50年代才初有起色。本世紀初，第一款被批準用于治療急性髓性白血病的ADC藥物誕生，卻因其致死性肝毒性于2010年退市。
得益于單克隆抗體技術、連接子等技術的發展，ADC藥物曾經面臨的技術困境獲得突破。科學家不斷研制出各種特異性抗體，為ADC藥物提供“精確制導”。它們可以精準識別各種類型的癌細胞，并在抵達目標后釋放毒素，讓癌細胞瞬間斃命。例如，CD33靶向ADC藥物、CD30靶向ADC藥物、HER2靶向ADC藥物，分別可用于治療復發和難治性急性骨髓性白血病、霍奇金淋巴瘤和間變性大細胞淋巴瘤、轉移性乳腺癌等。
在乳腺癌治療領域，ADC藥物可謂是使命必達的“東風快遞”。能夠精準鎖定散落在正常組織間的乳腺癌細胞，在不傷及正常乳腺組織的同時將癌細胞挨個“炸”得粉碎。
作為乳腺癌領域首個取得陽性結果的ADC藥物，T-DM1為HER2陽性晚期乳腺癌患者的治療帶來了新希望。在十多年的應用歷史中，它不僅表現出了良好的安全性，還降低了早期乳腺癌患者50%的復發或死亡風險。晚期乳腺癌患者使用該藥，也可降低35%的疾病進展或死亡風險。
如今，HER2靶向的第三代ADC藥物DS-8201（德曲妥珠單抗）已在非小細胞肺癌、乳腺癌、胃癌、結直腸癌等多種常見實體腫瘤中取得了卓越“戰績”。全球首個且唯一獲批的靶向Trop-2（人滋養細胞表面糖蛋白抗原2）的ADC藥物“戈沙妥珠單抗”的問世，不僅成功解決了晚期三陰性乳腺癌用藥難的治療困境，還正在更多乳腺癌亞型甚至其他實體腫瘤的治療中取得優異療效。
多達近300個ADC藥物帶來生命希望
目前，全球處于不同開發階段的ADC藥物多達近300個。未來，ADC藥物有望成為癌癥治療領域的“救世之藥”。
與傳統的化療藥物相比，ADC藥物只針對癌細胞，幾乎不影響正常細胞，副作用和毒性大大減小，而且一個ADC“超級特攻隊”可攜帶多個毒素分子，對癌細胞的殺傷力不斷提高。值得一提的是，釋放后的毒素分子可擴散到癌細胞周圍的組織中，對周圍癌細胞也能產生高效殺傷力。根據不同類型的癌癥和標志物，ADC藥物可以設計不同的抗體、連接子和毒素組合，實現個性化治療。
雖然這種精準打擊癌細胞的新方法為醫學領域注入了新的活力和希望，但其本身還有一些問題需要克服。例如，“分子導彈”的效果一定程度取決于炸藥威力與載彈量（DAR）。DAR低，則意味著彈藥量少，殺傷力小；但如果攜帶的彈藥過多，則容易被人體的免疫系統發現，“導彈”還未抵達戰場，就被人體免疫系統攔截了。因此，如何在提高DAR數值的同時，做到載藥穩定不易脫落，讓藥物更有殺傷力，是科學家不斷努力的方向。
不過，可以預見的是，在科學家和臨床醫生的共同努力下，會有越來越多強力、有效、精準、低毒的“分子導彈”問世，將腫瘤細胞一個個精準擊破，給癌癥治療帶來更多曙光，為患者帶來生命的希望。
（作者分別為復旦大學附屬腫瘤醫院腫瘤內科副主任醫師、主治醫師）
本文鏈接：“分子導彈”帶來腫瘤個性化治療曙光http://m.sq15.cn/show-11-3022-0.html
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