阿爾茨海默病（AD）又稱老年癡呆，起病隱匿，病程緩慢且不可逆，以智能障礙為主。隨著人口老齡化的進展，全球AD患者數量逐年增加，嚴重危害中老年人的健康，也給家庭和社會帶來沉重的負擔。回望2023年，AD基礎研究領域取得很大進展，同時，AD治療領域也迎來歷史性的突破，入選Science雜志“年度十大科學突破”。
深入探索AD發病機制促進潛在治療靶點開發
隨著人類對AD發病機制的深入理解，學者們一直努力探索針對AD的治療新靶點。髓鞘會隨著年齡增長而退化。2023年5月31日，Nature發表了一項來自德國馬普所的Klaus-Armin Nave團隊的研究。該研究發現脫髓鞘和髓鞘功能障礙會導致淀粉樣物質沉積，而髓鞘功能障礙會擾亂淀粉樣前體蛋白的代謝。減少與年齡有關的髓鞘損傷，可能為預防這種疾病或延緩它的進展開辟新的途徑。
Tau蛋白與AD的病理密切相關。2023年8月28日，Science發表了一項來自美國賓夕法尼亞大學佩雷爾曼醫學院教授楊小魯團隊的研究。該研究發現三重基序蛋白TRIM11可以有效抑制tau聚集并維持神經元的活力和連接性，且TRIM11在AD患者大腦中顯著下調，而通過腺相關病毒（AAV）顱內遞送TRIM11可改善多種tau蛋白病動物模型的病理、神經炎癥和認知障礙。該研究表明TRIM11下調有可能是tau蛋白病產生的一個重要原因，恢復TRIM11表達則可能成為AD的有效治療策略。
理解AD發病機制的關鍵挑戰之一是將它的標志性特征——Aβ斑塊、tau纏結和神經元死亡聯系起來。2023年9月15日，Science發表了一項由多國科學家參與的研究。該研究將人神經元母細胞異種移植至AD小鼠的大腦中，構建出新型AD小鼠模型，并發現人類神經元暴露于Aβ斑塊和tau纏結物可啟動壞死性凋亡。這種程序化的細胞死亡形式是AD中的神經元死亡的主要形式，在這一過程中長非編碼RNA MEG3起到了決定性作用，其過表達能夠誘導人類神經元發生壞死性凋亡。這提示將抑制神經元壞死的療法與以Aβ和tau為靶點的干預措施相結合，可能會成為目前AD治療策略的有益補充。
多組學研究揭示AD發病機制的細胞類型特異性機制
多組學技術的進步，極大地推動了對AD復雜病理機制的探索。2023年多項研究利用單核RNA測序（snRNA-seq）、單核ATAC測序（snATAC-seq）等組學技術，構建了迄今最全面的轉錄組學和表觀基因組學圖譜，以單細胞水平描述AD的進展，揭示了AD發生發展中特定細胞類型所涉及的機制，被Cell雜志譽為“2023 年 AD 領域史詩級的研究”。
2023年9月28日，Cell發表了四項來自美國麻省理工學院蔡立慧團隊的研究成果。第一篇文章利用單核轉錄組和表觀基因組數據，揭示了AD發展過程中小膠質細胞轉錄狀態多樣性，并篩選出可以調節小膠質細胞炎癥狀態的重要基因。這一成果為不同階段AD的治療策略提供了線索。
第二篇文章利用snRNA-seq生成的老年人前額葉皮層的單細胞轉錄組圖譜，揭示了AD的細胞特異性進展，將抑制性神經元與認知易損性和適應能力聯系起來。
第三篇文章首次報道了在晚期AD患者大腦中的表觀基因組信息全局丟失現象與神經元等細胞凋亡過程中的潛在關系，系統性闡述了AD在單細胞水平上的調控通路，揭示了該疾病發展過程中的表觀基因組和轉錄組動態變化，并且精細定位了AD的遺傳致病位點及其發揮作用的分子機制。
第四篇文章通過對AD患者的前額葉樣本進行單核轉錄組測序，發現AD中由于DNA雙鏈的斷裂導致的興奮性神經元體細胞嵌合基因融合現象增多，斷裂區域會富集3D基因組組織構象變化。這些變化一定程度上可以解釋神經退行性疾病中的差異基因表達。
2023年11月30日，Nature Genetics發表了一個基于轉錄組和染色質可及性共分析的新方法EasySci，深入分析老化與AD對整個大腦細胞群的影響，識別出了與老化和疾病相關的各細胞亞型，并通過人腦單細胞轉錄組測定分析，區分出了與AD發生相關的具有細胞型特異性與區域特異性的轉錄本變化。
疾病修飾治療的進展
2023年可以稱為抗淀粉樣蛋白（Aβ）免疫治療的里程碑之年。本年度公布的兩項針對Aβ 的疾病修飾治療（DMT）臨床試驗結果充分證明了免疫治療對 AD的有效性，改寫了傳統 AD 治療方案，為AD患者帶來了新曙光。
侖卡奈單抗是一種靶向Aβ原纖維的IgG1單克隆抗體。 2023 年1月5日，NEJM發表了侖卡奈單抗治療早期AD的III 期臨床藥物試驗結果：在治療 18 個月后，侖卡奈單抗使早期AD患者認知能力下降的速度減緩27%，并且侖卡奈單抗組的Aβ負荷水平明顯較對照組降低。2023年7月6日，侖卡奈單抗率先在美國獲批上市；2024年1月9日，侖卡奈單抗在我國獲批上市，用于治療Aβ生物標志物陽性的早期 AD 患者。
多奈單抗是一種針對Aβ亞型N3pG的IgG1單克隆抗體。2023年8月8日，JAMA發表了多奈單抗治療早期AD患者的III期臨床研究結果：在治療18個月后，對于合并低或中度tau 病理的AD患者，多奈單抗使患者的認知能力下降速度減緩了 35%，并幫助72%的患者達到了Aβ斑塊的清除標準。目前，多奈單抗已向美國FDA遞交了上市申請，并在國內開展臨床試驗，招募受試者進行免費治療。
此外，針對tau 蛋白的新藥臨床研究也正在推進。MAPTRX是一類反義寡核苷（ASO），可以有效降低MAPT信使RNA水平，抑制tau蛋白翻譯。2023年6月29日，Nature Medicine發表了第一個針對 tau 蛋白的基因沉默療法 1b 期臨床研究試驗結果，發現在MAPTRX治療后24周，輕度 AD 患者的腦脊液中總tau蛋白水平下降超過50%，同時tau蛋白的下降水平呈現藥物劑量依賴性，且所有毒副作用為輕、中度。ASO 提供了另一種針對 tau 蛋白的方法，可能對神經退行性疾病領域藥物研發產生廣泛影響，但 MAPTRX 最終能否廣泛應用于臨床仍有待觀察。
AD研究的征途上，我們正在穩步前進。我們相信人類對AD的理解將繼續深入，也期待更多更精準的藥物在不久的將來問世，為全球不斷增長的AD患者帶來新的希望。
（作者單位:同濟大學附屬同濟醫院神經內科）
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