近日，中山大學附屬第一醫(yī)院腫瘤科副教授許麗霞與精準醫(yī)學研究院名譽院長于君合作，從mRNA m6A修飾的角度出發(fā)，對其閱讀器YTHDF1（含YTH域的家族蛋白1）在調控肝細胞癌干細胞特性和藥物治療抵抗方面的作用及機制進行了深入的探討。相關成果發(fā)表于《癌癥研究》。
肝細胞癌是最常見的原發(fā)性肝癌，起病隱匿，發(fā)現時多為晚期，無法接受手術等根治性治療，需依賴靶向藥物等系統治療手段。肝細胞癌中的干細胞（LCSCs），對藥物治療抵抗發(fā)揮至關重要的作用。因此，尋找有效抑制LCSCs的干預靶點，有望從源頭上克服肝細胞癌治療耐藥，對改善患者預后具有重大意義。近年來，研究證實RNA表觀遺傳修飾參與了多種腫瘤干細胞的功能調控。然而，m6A等mRNA表觀遺傳修飾與LCSCs的關系尚未明確。
該研究首先對406例肝細胞癌組織及癌旁組織進行轉錄組測序，分析mRNA m6A的各種修飾調控因子的表達水平，發(fā)現閱讀器YTHDF1在腫瘤組織表達顯著上調。隨后，研究人員在兩個臨床隊列的肝癌樣本中檢測YTHDF1的蛋白表達水平，發(fā)現YTHDF1的高表達與肝細胞癌患者的不良預后顯著相關，并與腫瘤干細胞標志物表達上調以及靶向藥物的耐藥呈正相關。他們進而采用肝細胞癌類器官模型和干細胞特異性YTHDF1過表達轉基因小鼠，證實YTHDF1顯著增強肝細胞癌干性，降低肝癌對靶向治療藥物的敏感性。
在分子機制探索方面，研究人員揭示了YTHDF1通過mRNA m6A修飾與關鍵干細胞調控因子NOTCH1（跨膜受體蛋白Notch-1）的mRNA結合，增強NOTCH1的mRNA穩(wěn)定性和翻譯效率，進而提高NOTCH1的表達水平，促進肝細胞癌干性并誘導肝細胞癌對靶向藥物的耐藥。他們進一步采用納米脂質體包裹的YTHDF1-siRNA，注射到小鼠體內，結果發(fā)現靶向YTHDF1的納米脂質體顯著抑制體內肝細胞癌的生長，同時增敏靶向藥物索拉非尼和侖伐替尼的療效。
該研究揭示了YTHDF1在調節(jié)肝細胞癌干性中的重要作用，闡明其通過YTHDF1-m6A-NOTCH1表觀轉錄軸促進肝細胞癌干性的新機制，提示YTHDF1有望成為增敏肝細胞癌藥物治療的新靶點。該研究為深入理解肝細胞癌靶向治療耐藥機制提供了重要線索，為肝癌藥物治療提供了潛在靶點。
相關論文信息：https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-23-1916
本文鏈接：新研究為肝癌藥物治療提供潛在靶點http://m.sq15.cn/show-11-3464-0.html
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