為什么會出現虛擬臨床試驗？從宏觀來說，新藥研發的失敗率是很高的，導致成本也非常高，這兩年由于生物醫藥大環境的低迷和資金緊張，臨床試驗的數量也隨之減少。而虛擬臨床試驗通過在模擬環境中仿真試錯，能夠大大提高臨床研究的效率、降低成本。
從微觀來說，簡單的動物模型不能完全模擬人體的復雜環境。而虛擬臨床試驗不僅能填補理想生物學模型與真實人體情況之間的鴻溝，而且能早期探索響應患者的機制特征、確定優勢適應證、精準富集人群、減少依靠大規模入組患者人群的高成本試錯。
另外，很多上市藥物經過了重重驗證、藥審審評，但在真實的臨床應用中還是會出現對患者無效的情況。那這些患者為什么不適合這個藥、具有什么特征，還有很多科學問題值得研究。而虛擬臨床研究有望幫我們探索答案，甚至推動整個臨床研究的思路或策略的革新。換句話說，它能突破當前臨床研究范式的“天花板”。
江旻（作者供圖）
臨床試驗的未來之勢
從國際動態來看，2015年，歐盟發布《計算機臨床試驗路線圖——阿維森納行動》， 宣布歐盟要走“計算機模擬”支撐生物醫藥產品創新的新路線。我相信這是一個全球計算醫學里程碑式的事件。同時，歐盟的“地平線計劃”也利用計算機建模與仿真技術，開發患者特異性數字化模型，以形成虛擬患者組，用于測試新藥和新醫療設備的安全性和/或有效性。
這是一種發展趨勢，說明未來的臨床試驗可能會部分依賴虛擬患者的信息、使用更小的樣本量驗證藥物的療效。
國內一篇《虛擬臨床研究應用現狀與趨勢》的文章也提到，生成虛擬患者是開展虛擬臨床研究的關鍵技術。虛擬患者是以基于群體數據和生物學機制生成的虛擬患者隊列為背景，利用患者自身數據生成的一一映射的數字孿生。盡管數字孿生技術還未成熟，但已彰顯出巨大的潛力。因此我們必須通過跨學科努力，致力于利用數字孿生技術增強對人類疾病的理解，并將計算模型轉變為臨床實用工具。
在實施場景上，虛擬臨床試驗既可模擬疾病進展后不同用藥方案的治療效果，也可模擬臨床試驗I期、II期藥物的不同劑量-反應關系。從驗證上，虛擬臨床試驗既可用于回顧性驗證，與已完成的上市藥物研究結果比對；也可用于前瞻性驗證，與新藥臨床試驗和藥物臨床治療結果頭對頭平行實施。一旦轉化為工具，虛擬臨床試驗不僅能指導包括入組標準、劑量設計、患者分層等在內的臨床試驗設計優化，還能指導真實世界精準化、個性化治療策略的實施。
一項橫空出世的研究
Principal-001研究是一項非常大膽的臨床研究，在此之前，全球范圍內未有先例，可以說我們是第一個“吃螃蟹”的人。平行對照試驗是一項注冊二期的乳腺癌研究，用藥方案是化藥+靶向藥，目標人群是三陰性乳腺癌患者。項目于2023年2月7日啟動。
從靶點、基因組、數據、基因表達數據、免疫微環境等角度，計算醫學團隊完成了六個模型的建立，分別是理想藥物模型、預后評分預測模型、靶點表達預測模型、腫瘤表達靶點的不良預后評分模型、特定化響應的評分模型和腫瘤微環境模型。之后，通過訓練模型，完成了電子藥物的開發。我們還為采集外周血的6例患者建立了一一對應的數字孿生，用于模型驗證。
最新結果表明，入組的6例患者的數字孿生在虛擬臨床試驗中對電子藥物的響應結果和平行對照試驗結果完全一致。下一步，除了完成模型預測工作，我們還希望從獲益人群中找到響應該用藥方案的人群特征，勾畫出該人群的畫像。
這項研究讓我們看到了虛擬臨床試驗未來的應用方向。第一，可提前對患者個體療效進行預測，幫助評估治療的效果與安全性；第二，探索腫瘤發病機制和抗腫瘤藥物作用機理之間的關系，指導研發策略；第三，為靶點藥物篩選適應證與特征人群，幫助招募與篩選患者。特別是晚期腫瘤患者在一線二線治療后身體狀態可能不佳，也沒有那么多試錯的成本，從患者獲益而言，虛擬臨床試驗是非常有價值的研究方向。
（作者系北京大學腫瘤醫院藥物臨床試驗機構辦公室教授）
本文鏈接：虛擬臨床試驗：讓晚期腫瘤患者少試錯多獲益http://m.sq15.cn/show-11-4488-0.html
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