隨著年齡增長，干細(xì)胞儲備耗竭及其引發(fā)的組織再生與穩(wěn)態(tài)維持能力下降，是機(jī)體衰老和衰老相關(guān)疾病的關(guān)鍵特征。然而，干細(xì)胞耗竭在衰老過程中是因還是果，以及外源性干細(xì)胞移植能否有效延緩衰老，一直是未解的科學(xué)難題。此外，人類干細(xì)胞在衰老微環(huán)境中的植入效率低、駐留時(shí)間短，加上潛在致瘤風(fēng)險(xiǎn)，成為干細(xì)胞療法用于衰老干預(yù)的技術(shù)瓶頸。
近日，中國科學(xué)院動物研究所劉光慧研究組與曲靜研究組，聯(lián)合首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院王思課題組，構(gòu)建出兼具抗衰老、抗應(yīng)激和抗惡性轉(zhuǎn)化能力的工程化人類抗衰型間充質(zhì)祖細(xì)胞（SRC），并在靈長類動物模型中驗(yàn)證了其延緩多器官衰老的效果，為人類衰老干預(yù)提供了新的細(xì)胞治療范式。
2011年，研究團(tuán)隊(duì)在人類多能干細(xì)胞中首次實(shí)現(xiàn)早衰致病基因的精準(zhǔn)靶向矯正，證明了基因線路遺傳改造可逆轉(zhuǎn)人類細(xì)胞衰老時(shí)鐘，為工程化長壽細(xì)胞的產(chǎn)生奠定理論基礎(chǔ)。歷經(jīng)十余年探索，團(tuán)隊(duì)通過合成生物學(xué)重編程，構(gòu)建了抗衰型人間充質(zhì)祖細(xì)胞（SRC）技術(shù)體系——SRC 1.0和SRC 2.0。SRC 1.0（2017）對氧化樞紐基因NRF2實(shí)施精準(zhǔn)編輯，強(qiáng)化細(xì)胞內(nèi)源性抗氧化防御網(wǎng)絡(luò)，建立具備代謝高活力與基因組高穩(wěn)態(tài)的增強(qiáng)型細(xì)胞。SRC 2.0（2019）對長壽節(jié)點(diǎn)基因FOXO3進(jìn)行雙位點(diǎn)工程化改造，重構(gòu)磷酸化信號時(shí)空調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，賦予工程化祖細(xì)胞可移植的增強(qiáng)型功能特性。
該研究對SRC 2.0進(jìn)行了系統(tǒng)的抗衰表型分析。結(jié)果顯示，F(xiàn)OXO 3增強(qiáng)型SRC展現(xiàn)出顯著的抗衰老活性、強(qiáng)大的環(huán)境適應(yīng)能力及優(yōu)異的安全性特征，能夠有效抵抗衰老微環(huán)境并規(guī)避致瘤風(fēng)險(xiǎn)。
該團(tuán)隊(duì)選用生理狀態(tài)相當(dāng)于60歲至70歲健康人類的老年食蟹猴作為實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ停_展為期44周的SRC干預(yù)研究。多次靜脈注射SRC未導(dǎo)致不良事件，組織病理學(xué)評估也排除了移植細(xì)胞的損傷性及致瘤風(fēng)險(xiǎn)，確證了SRC移植在非人靈長類模型中的安全性與免疫耐受性。
通過系統(tǒng)生物學(xué)研究范式，該研究全面評估了SRC對靈長類衰老模型的干預(yù)效果。結(jié)果表明，SRC移植可顯著延緩猴多器官衰老進(jìn)程，重建機(jī)體穩(wěn)態(tài)平衡，表現(xiàn)為提升認(rèn)知功能、改善多組織退行性病變、減少衰老細(xì)胞積累、增強(qiáng)基因組穩(wěn)定性等。在基因表達(dá)層面，SRC移植可實(shí)現(xiàn)半數(shù)以上組織的衰老相關(guān)基因表達(dá)網(wǎng)絡(luò)的系統(tǒng)性年輕化重構(gòu)，并在單細(xì)胞維度逆轉(zhuǎn)關(guān)鍵系統(tǒng)中衰老相關(guān)基因的表達(dá)譜。基于機(jī)器學(xué)習(xí)的衰老時(shí)鐘分析證實(shí)，未成熟神經(jīng)元生物學(xué)年齡被逆轉(zhuǎn)6歲至7歲，卵母細(xì)胞的生物學(xué)年齡被逆轉(zhuǎn)5歲。
同時(shí)，機(jī)制探究表明，SRC釋放的外泌體在促進(jìn)細(xì)胞年輕化、抑制慢性炎癥以及維持基因組與表觀基因組穩(wěn)定性方面發(fā)揮了核心作用。
6月13日，相關(guān)研究成果以Senescence-resistant Human Mesenchymal Progenitor Cells Counter Aging in Primates為題，發(fā)表在《細(xì)胞》（Cell）上。
論文鏈接
SRC長壽基因遺傳改造原理
本文鏈接：抗衰型人間充質(zhì)祖細(xì)胞技術(shù)體系研究獲進(jìn)展http://m.sq15.cn/show-12-1291-0.html
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