近日，中國科學院上海營養與健康研究所呂偉研究組聯合國內外科研人員，利用免疫缺陷患者來源的T細胞受體（TCR）信號蛋白CARD11突變體，構建Card11不同基因突變型小鼠，揭示了TCR信號通路強度與腫瘤中T細胞耗竭性分化的關系。該研究闡明了腫瘤內持續TCR刺激誘導的T細胞耗竭并非抗腫瘤功能喪失，而是對異質性腫瘤識別的缺陷。這提示，調控CARD11介導的TCR信號強度，能夠改變腫瘤微環境中抗腫瘤CD8+?T細胞的克隆多樣性，增強抗腫瘤免疫應答，為癌癥免疫治療提供新思路。
CD8+ T細胞在腫瘤微環境中受到持續的腫瘤抗原刺激，從而分化成耗竭性CD8+ T細胞（Tex）。一直以來，耗竭性分化被認為是腫瘤逃逸免疫監視的重要因素。但是，近年來研究發現，Tex具有一定的抗腫瘤能力，但其功能受到腫瘤抗原性低及多種免疫抑制性受體的制約。因此，探討Tex分化的分子機制對開發更有效的腫瘤免疫治療策略具有重要意義。
該研究基于攜帶多種CARD11突變的轉基因小鼠建立腫瘤模型發現，CD8+ T細胞中TCR下游CARD11信號強度過高阻滯CD8+ T細胞在腫瘤微環境中的耗竭性分化；相反，相對溫和的TCR信號強度促進Tex在腫瘤中的分化和積累。同時，研究分選小鼠及人非小細胞肺癌腫瘤組織中浸潤的CD8+ T細胞進行體外殺傷實驗，證實了Tex擁有強大的腫瘤細胞殺傷功能。研究對Tex進行單細胞TCR測序發現，Tex群體呈現出高度寡克隆化特征，且其TCR免疫組庫的多樣性受限，這意味著Tex只能識別有限的腫瘤抗原。由于腫瘤持續突變和進化導致的抗原逃逸，Tex無法有效清除腫瘤。進一步，研究發現，CARD11這一骨架蛋白通過感受上游TCR信號強度來調控TCR復合體在胞內運輸與降解，從而決定CD8+?T細胞的分化命運。
上述研究揭示了TCR信號強度與Tex分化的負相關性，證明了腫瘤抗原識別多樣性受限是Tex無法清除腫瘤的關鍵原因。
6月18日，相關研究成果在線發表在《自然-免疫學》（Nature Immunology）上。研究工作得到國家自然科學基金等的支持。
論文鏈接
TCR信號通路強度與腫瘤中T細胞耗竭性分化的關系
本文鏈接：研究發現T細胞受體信號通路強度與腫瘤中T細胞耗竭性分化關系http://m.sq15.cn/show-12-1379-0.html
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