免疫細胞尤其是T細胞在抗病毒感染和清除腫瘤方面發揮著重要作用。然而，一旦調控失衡，這些強大的細胞也可能反過來攻擊自身組織，誘發自身免疫性疾病。長期以來，T細胞相關的自身免疫治療多依賴廣譜免疫抑制策略，如糖皮質激素、JAK抑制劑、泛T細胞清除性抗體以及阻斷初始T細胞激活通路的CTLA-4-Fc融合蛋白等。這些方法往往缺乏細胞特異性，療效有限，且常伴隨感染風險和嚴重副作用。如何精準識別并調控致病性T細胞，并保留其他正常T細胞對機體防御至關重要的功能，正成為自身免疫治療的核心方向和難點。
免疫檢查點通路特別是PD-1和LAG-3，在活化的T細胞誘導表達并精細負調其功能，從而在多種免疫疾病中發揮關鍵作用。近年來，PD-1及其配體PD-L1的阻斷抗體廣泛用于腫瘤免疫治療，同時PD-1激動抗體也在自身免疫病中初現治療潛力。LAG-3是另一經典的T細胞抑制性受體。LAG-3和PD-1都特異表達在腫瘤相關耗竭性T細胞表面，但有研究發現LAG-3可更特異地表達在自身免疫相關的致病性T細胞。盡管LAG-3阻斷抗體Relatlimab已被獲批用于治療黑色素瘤，但其臨床療效相對有限，且高度依賴與PD-1抗體的聯合使用。雖然LAG-3與PD-1幾乎同期在30多年前被發現，但其信號轉導及配體調控機制仍是未解之謎，制約了該通路的基礎研究與臨床轉化進展。因此，剖析LAG-3激活機制，對于突破當前免疫治療瓶頸、推動新一代免疫治療策略研發至關重要。
近日，中國科學院生物物理研究所婁繼忠研究組與合作者，首次系統性揭示了LAG-3抑制受體由其經典配體MHC-II調控的條件性激活機制：LAG-3不是簡單依賴配體結合本身，而是依賴MHC-II介導的TCR空間鄰近效應，使LAG-3與TCR復合物形成順式共定位并發生相分離，從而實現對CD4+ T細胞的有效抑制。這一發現顛覆了人們對免疫檢查點特別是LAG-3激活機制的傳統認知。LAG-3對激活條件的高度依賴性，意味著其在體內難以被有效觸發，但這為精準干預自身免疫性T細胞提供了獨特機會?；谶@一機制，該研究創新性地開發出靶向LAG-3與TCR的雙特異T細胞抑制抗體（BiTS）。BiTS可特異性調控LAG-3陽性的致病性T細胞，并在多種自身免疫病動物模型中展現出顯著的治療效果。
同時，該研究提出“順式共定位依賴性免疫檢查點”新概念，表明LAG-3不是傳統意義上單純依賴配體結合的受體，其功能調控依賴其在免疫突觸中與TCR的空間距離。這種條件性機制一定程度上解釋了LAG-3在癌癥治療中單藥效果有限的原因，也為其在自身免疫疾病中富有潛力的應用提供了理論支持。進一步，該研究提出了“順式抑制雙抗”的自身免疫治療新策略，有望推動新一代靶向致病T細胞的精準免疫療法的開發工作，并在自身免疫性疾病治療領域開辟新方向。
6月30日，相關研究成果以Proximity between LAG-3 and the T Cell Receptor Guides Suppression of T Cell Activation and Autoimmunity為題，在線發表在《細胞》（Cell）上。
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LAG-3可通過與TCR/CD3復合物的CD3e子鏈發生相分離而實現其抑制功能，利用LAG-3/TCR雙特異性抗體增強LAG-3與TCR的順式鄰近有助于自身免疫疾病治療。
本文鏈接：科學家提出LAG-3順式鄰近激活機制和自免治療新策略http://m.sq15.cn/show-12-1396-0.html
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