1月8日，中國科學院腦科學與智能技術卓越創新中心周海波研究組在《自然-衰老》（Nature Aging）上，在線發表了題為Modulating mTOR-dependent astrocyte substate transitions to alleviate neurodegeneration的研究論文。該研究通過多組學時間梯度測序發現，靜息狀態的星形膠質細胞在受到炎癥刺激后會先表現為神經保護性狀態，后轉變為神經毒性狀態，這挑戰了領域內關于星形膠質細胞狀態轉變的傳統觀點。進一步，研究發現，星形膠質細胞的連續狀態轉變過程主要受mTOR信號通路調控。在阿爾茨海默病和帕金森病小鼠模型中，降低星形膠質細胞中mTOR的活性或表達水平，可以降低活化的星形膠質細胞的神經毒性，減輕相關神經退行性疾病的表型。
星形膠質細胞在神經系統中發揮著重要的支持和保護作用，但在疾病條件下它們的功能發生改變。傳統觀點認為，星形膠質細胞在不同的腦疾病條件下轉變為不同的活化狀態。例如，在腦缺血模型中，星形膠質細胞表現為神經保護性亞狀態，有助于神經元生存。而在神經炎癥條件下，炎癥性小膠質細胞能夠通過分泌IL-1α、TNF和C1q三種因子誘導星形膠質細胞激活為神經毒性亞狀態，促進神經元死亡。而這兩種星形膠質細胞亞狀態的鑒定是基于特定時間點上的轉錄組特征分析得到的，因此無法確定這些亞狀態代表的是反應性星形膠質細胞的最終狀態還是中間過渡狀態。
為剖析星形膠質細胞在神經炎癥條件下的狀態漸變過程，該研究利用ITC處理小鼠原代星形膠質細胞，進行時間梯度上的轉錄組、蛋白組及單細胞測序分析發現，星形膠質細胞并非直接由靜息狀態轉變為神經毒性反應性狀態，而是經歷神經保護性亞狀態的過渡，暗示了星形膠質細胞在受到外界刺激后，會先表現出保護神經元的功能，但隨著時間延長，最終轉變為神經毒性狀態，并對神經元造成損傷。同時，研究發現，mTOR信號通路在星形膠質細胞的狀態轉變過程中起著關鍵調控作用。進一步，研究分析5XFAD小鼠模型、阿爾茨海默病患者，以及正常衰老的人的單細胞測序數據中的星形膠質細胞亞狀態標記物的表達模式發現，在阿爾茨海默病和正常衰老進程中，神經保護性亞狀態星形膠質細胞的比例逐漸降低，而神經毒性亞狀態的比例則增加。這表明，在阿爾茨海默病和正常衰老過程中，星形膠質細胞的神經保護性和神經毒性亞狀態的比例發生失衡，可能導致神經炎癥的持續存在和認知功能的衰退。
在帕金森病樣小鼠模型和5XFAD小鼠模型中，研究測試了干預星形膠質細胞中mTOR的活性或表達水平對星形膠質細胞狀態轉變以及神經退行性疾病表型的影響。在LPS誘導的帕金森病樣小鼠模型中，雷帕霉素處理抑制了神經毒性亞狀態星形膠質細胞的激活，并減少了多巴胺能神經元的死亡。同時，雷帕霉素能夠抑制5XFAD小鼠模型中海馬的神經元退化，表明雷帕霉素在神經退行性疾病中的治療潛力。為了進一步驗證星形膠質細胞特異性抑制mTOR的效果，研究利用AAV全腦遞送的shRNA系統，特異性降低星形膠質細胞中mTOR的表達水平。實驗結果表明，在星形膠質細胞中，特異性降低mTOR表達同樣能夠抑制神經毒性亞狀態的激活，并減少多巴胺能神經元的死亡。這表明，特異性抑制星形膠質細胞中的mTOR活性或表達，能夠有效減輕神經退行性疾病進程中的神經元死亡。
上述研究揭示了星形膠質細胞在神經炎癥條件下的亞狀態轉變過程，為星形膠質細胞的異質性理論提供了實驗證據。同時，精準干預星形膠質細胞的狀態轉變，有望為治療阿爾茨海默病、帕金森病等神經退行性疾病提供新的治療方案。
研究工作得到科學技術部和中國科學院等的支持。
論文鏈接
特異性降低星形膠質細胞中的mTOR表達水平緩解小鼠帕金森病樣癥狀
本文鏈接：研究發現星形膠質細胞在神經炎癥條件下的亞狀態轉變過程http://m.sq15.cn/show-12-623-0.html
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