近期，中國科學(xué)院上海藥物研究所柳紅團(tuán)隊和楊財廣團(tuán)隊，在ALKBH5小分子抑制劑發(fā)現(xiàn)方面取得進(jìn)展。該團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)了靶向ALKBH5 Cys200的共價抑制劑，開展了體外和體內(nèi)抗腫瘤活性研究并通過化學(xué)生物學(xué)手段進(jìn)行靶標(biāo)驗證，闡明了ALKBH5共價抑制劑發(fā)揮抗急性髓系白血病作用機(jī)制。
該研究通過靶向ALKBH5的非催化位點Cys200殘基進(jìn)行共價藥物設(shè)計，使得干擾底物與ALKBH5結(jié)合發(fā)揮抑制作用。前期篩選與構(gòu)效關(guān)系研究發(fā)現(xiàn)以馬來酰亞胺作為共價彈頭的優(yōu)選化合物18l。質(zhì)譜驗證及突變試驗證實，18l通過共價修飾Cys200抑制ALKBH5活性，且這一修飾可阻止底物結(jié)合ALKBH5。該化合物表現(xiàn)出強(qiáng)效的ALKBH5抑制活性和較好的選擇性，在針對急性髓系白血病的體外和體內(nèi)藥效學(xué)研究中展現(xiàn)出優(yōu)異的抗腫瘤作用。
上述研究通過細(xì)胞熱轉(zhuǎn)移實驗、DARTS技術(shù)以及基于ABPP方法的化學(xué)蛋白質(zhì)組學(xué)等化學(xué)生物學(xué)手段進(jìn)行作用機(jī)制驗證，闡明了ALKBH5抑制劑18l發(fā)揮抗急性髓系白血病作用機(jī)制，為RNA表觀遺傳領(lǐng)域的精準(zhǔn)化學(xué)調(diào)控提供了新的指導(dǎo)思路。? ?
相關(guān)研究成果作為VIP論文，發(fā)表在《德國應(yīng)用化學(xué)》上。研究工作得到國家自然科學(xué)基金委員會、科學(xué)技術(shù)部、中國科學(xué)院的支持。
論文鏈接
新型ALKBH5共價抑制劑的發(fā)現(xiàn)及作用機(jī)制研究
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