3月31日，中國科學技術大學生命科學與醫學部教授、附屬第一醫院血液內科特聘教授占成團隊聯合中國科大附屬第一醫院血液內科主任醫師朱小玉團隊，首次從受者自身生理功能受晝夜節律調控這一全新視角切入，揭示了異基因造血干細胞移植（allo-HSCT）中干細胞輸注時間與移植后急性移植物抗宿主病（aGVHD）發生率及嚴重程度的關聯，為臨床預防移植后aGVHD開辟了一條簡便易行且行之有效的新路徑 。
allo-HSCT是有望治愈惡性血液病、造血衰竭性疾病、先天免疫缺陷病等臨床疾病的關鍵手段。然而，臨床治療即便采用有效的免疫抑制劑進行預防，移植后aGVHD依舊是allo-HSCT后常見的并發癥，也是導致移植相關死亡的主要原因。目前，防治聚焦于利用藥物或免疫調節細胞抑制供者淋巴細胞的功能，卻忽略了患者自身對移植物產生的作用。
科研人員從受者自身生理功能受晝夜節律調控的視角切入，通過動物模型和臨床隊列研究，探討了干細胞回輸時間對aGVHD的影響，為相關研究開拓了新方向。研究提示，在allo-HSCT手術時，臨床醫生需要高度關注治療時間對免疫相關并發癥的潛在影響，并在評估免疫相關治療效果時將時間因素納入考量范圍。
該研究構建了同種異基因和人源化aGVHD小鼠模型，分別在一天中的不同時間點對小鼠進行干細胞輸注。結果顯示，干細胞輸注時間顯著影響aGVHD的發生，且主要與受者的時間節律相關，而與干細胞采集時間無關。
為驗證動物中觀察到的現象，該研究構建了單中心外周血造血干細胞移植隊列，并依據中位回輸時間即下午2點對患者進行分組。結果顯示，下午2點前回輸的患者的aGVHD發生率低于下午2點后回輸的患者，同時，無移植物抗宿主病無復發生存率也得到明顯改善。為提高統計效能，研究還建立了中國多中心單倍體移植驗證隊列，并得出了一致的結論。
為剖析上述現象的機制，該研究分別檢測了患者和小鼠移植前外周血清中炎癥因子水平。研究發現，在機體剛蘇醒時（患者上午7點和小鼠ZT14），血清包括IL-1α在內的多種細胞因子和趨化因子濃度較低，機體呈現較弱的促炎環境。細胞實驗顯示，移植前患者剛蘇醒時血清中較弱的促炎環境，能夠降低供者T細胞的早期活化、增殖及IFNγ分泌。小鼠體內實驗同樣證實，在ZT14進行移植可以降低脾臟中T細胞活化以及記憶型T細胞表達。
IL-1α作為經典的“預警素”，能夠促進包括T細胞在內的多種免疫細胞激活。基于上述成果，研究發現，回輸前患者體內IL-1α濃度與移植后aGVHD嚴重程度呈正相關。體外培養中進一步驗證，IL-1α能夠顯著促進T細胞增殖與活化，而IL-1受體拮抗劑則可抑制T細胞功能。在動物實驗中，預防性使用IL-1α單克隆抗體，能夠減輕ZT5組小鼠aGVHD的嚴重程度。對于那些實際無法盡早回輸干細胞的患者，降低回輸前IL-1α濃度或是減低aGVHD高風險患者發病風險的有效干預手段。
相關研究成果以Optimizing Stem Cell Infusion Timing in the Prevention of Acute Graft versus Host Disease為題，發表在《細胞》（Cell）上。研究工作得到國家自然科學基金和科技創新-2030重大項目等的支持。
論文鏈接
本文鏈接：研究發現急性移植物抗宿主病預防新策略http://m.sq15.cn/show-12-937-0.html
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