中國科學院上海營養與健康研究所研究員肖意傳和秦駿，聯合深圳先進技術研究院研究員劉陳立等，利用多組學技術結合動物模型，揭示了受腸道菌群影響的中性粒細胞衰老在調控實體腫瘤性別二態性中的關鍵作用。
臨床統計數據表明，幾乎所有的非生殖系統腫瘤均存在性別二態性，主要表現為男性的腫瘤發病率和致死率高于女性。盡管性激素、性染色體及相關基因的差異被認為是潛在原因，但決定腫瘤性別差異的免疫學機制尚不清楚。腫瘤微環境中浸潤的不同類型的免疫細胞，對腫瘤免疫的調控以及腫瘤的發生發展至關重要。其中，浸潤的中性粒細胞在腫瘤免疫的調控中展現出促癌或抑癌的雙重作用，而它們的功能異質性是否在腫瘤性別差異中發揮功能亦不明確。
該研究利用單細胞測序技術，剖析了雌雄膀胱癌腫瘤小鼠的腫瘤浸潤免疫細胞，發現了中性粒細胞在腫瘤中的浸潤存在顯著的性別差異，并鑒定到一群與年齡相關的衰老樣中性粒細胞亞群。相比于非衰老中性粒細胞，衰老樣中性粒細胞亞群展現出更強的免疫抑制能力。衰老樣中性粒細胞亞群在雄性的腫瘤微環境中富集，導致雄性腫瘤微環境中抗腫瘤免疫低下。基于該衰老樣中性粒細胞亞群的特征性基因表達譜，研究人員將其命名為Retnlg+Lcn2+?senescence-like neutrophils（RLSNs）。基于TCGA數據集的分析顯示，膀胱癌患者中RLSNs的存在與患者較差的總生存期相關。研究顯示，若利用Retnlg-DTR系統特異性去除RLSNs，雌雄小鼠腫瘤生長的差異便會消失，提示中性粒細胞的衰老影響腫瘤的性別二態性。
進一步，基于先前成果提示中性粒細胞衰老由腸道微生物群調節，研究發現雌性小鼠腸道中一種名為Alistipes shahii的腸道菌（A.?shahii）增多，且該菌相關的代謝產物魯拉西酮的水平在雌性小鼠中更高。魯拉西酮可直接靶向RLSNs中的標志性蛋白即LCN2。LCN2是鐵螯合蛋白，能夠釋放細胞內Fe2+，促進RLSNs的鐵死亡，清除雌性腫瘤中富集的RLSNs。而雄性因缺乏A.?shahii和魯拉西酮，導致RLSNs的鐵死亡被抑制，并積累在雄性腫瘤微環境中以抑制抗腫瘤免疫。同時，雄性體內積累的RLSNs分泌LCN2蛋白以清除對鐵敏感的A. shahii，進一步抑制體內A. shahii含量。
上述研究揭示了腸道菌A.?shahii相關的代謝產物魯拉西酮通過靶向LCN2來調控RLSNs鐵死亡，進而調節腫瘤的性別二態性的新機制，為男性和女性膀胱癌患者制定差異性治療策略奠定了理論基礎并提出了分子靶標。
4月11日，相關研究成果以Microbiota-shaped neutrophil senescence regulates sexual dimorphism in bladder cancer為題，發表在《自然-免疫學》（Nature Immunology）上。研究工作得到科學技術部、國家自然科學基金委員會、中國科學院的支持。
論文鏈接
中性粒細胞衰老調節腫瘤性別二態性模式圖
本文鏈接：研究發現中性粒細胞衰老影響腫瘤性別差異新機制http://m.sq15.cn/show-12-999-0.html
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