4月16日，記者從深圳華大生命科學(xué)研究院獲悉，該院研究團(tuán)隊(duì)利用自研時(shí)空組學(xué)技術(shù)和單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測序技術(shù)，構(gòu)建出小鼠肝臟高精度時(shí)空?qǐng)D譜。這一圖譜，分別揭示小鼠肝臟穩(wěn)態(tài)的空間分子特征，以及肝部分切除、膽汁淤積損傷與修復(fù)過程中的復(fù)雜分子機(jī)制。
兩項(xiàng)研究以不同角度解析了肝臟損傷與再生復(fù)雜機(jī)制，有望為肝臟疾病治療、肝臟再生與移植提供新的思路和策略。兩項(xiàng)研究成果均發(fā)表于《自然·遺傳學(xué)》上。
描繪肝臟穩(wěn)態(tài)和切除再生時(shí)空?qǐng)D譜
肝小葉是哺乳動(dòng)物肝臟結(jié)構(gòu)和功能的基本單元。成人肝臟由50萬到100萬個(gè)肝小葉組成。在每個(gè)肝小葉中，血液從門脈區(qū)流向中央靜脈區(qū)，其營養(yǎng)物質(zhì)、激素、細(xì)胞、生長因子等呈現(xiàn)梯度變化。這使得肝小葉不同空間位置上的細(xì)胞，具有不同的生物學(xué)功能。
基于時(shí)空組學(xué)技術(shù)，杭州華大生命科學(xué)研究院聯(lián)合吉林大學(xué)、中國科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心、廣州醫(yī)科大學(xué)第五附屬醫(yī)院、山西醫(yī)科大學(xué)、漢諾威醫(yī)學(xué)院等機(jī)構(gòu)，探索出了肝臟穩(wěn)態(tài)和肝部分切除再生機(jī)制。
研究團(tuán)隊(duì)通過對(duì)正常的肝臟和70%切除之后的肝臟開展研究，以納米級(jí)別的空間分辨率構(gòu)建了連續(xù)的肝小葉網(wǎng)絡(luò)，揭示小鼠穩(wěn)態(tài)肝臟中細(xì)胞類型、基因表達(dá)和微環(huán)境信號(hào)空間特征，以及部分肝切除后，如何協(xié)調(diào)準(zhǔn)確的肝再生。
研究團(tuán)隊(duì)在門靜脈-中央靜脈軸上解析了不同位置肝細(xì)胞基因功能分布特征，并識(shí)別出一系列具有區(qū)域化分布的基因。
肝臟結(jié)構(gòu)示意圖，血液從門靜脈和肝動(dòng)脈進(jìn)入肝臟，通過肝小葉流向中央靜脈。研究團(tuán)隊(duì)供圖
例如，甲狀腺激素受體在中間區(qū)域高表達(dá)，乙肝病毒受體在中央靜脈附近高表達(dá)，肝細(xì)胞增殖抑制因子在兩端高表達(dá)。這一發(fā)現(xiàn)將幫助研究者更好地認(rèn)識(shí)肝臟疾病的空間易感性差異。
此外，研究團(tuán)隊(duì)首次發(fā)現(xiàn)肝臟中存在約50—200微米免疫微結(jié)構(gòu)，通過對(duì)其定位并解析其中免疫細(xì)胞組成，發(fā)現(xiàn)主要由T細(xì)胞和單核細(xì)胞組成。
通過對(duì)70%切除后的肝臟再生過程進(jìn)行分析，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)并驗(yàn)證了一系列參與肝臟分區(qū)維持關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子，并闡明肝再生過程中代謝及細(xì)胞間調(diào)控網(wǎng)絡(luò)在空間上的協(xié)調(diào)機(jī)制。
杭州華大生命科學(xué)研究院賴毅維表示：“本次研究充分結(jié)合了分子細(xì)胞卓越中心在肝臟再生領(lǐng)域的前期研究積累，為正確理解肝臟穩(wěn)態(tài)和再生提供了豐富的數(shù)據(jù)資源。”
描繪膽汁淤積與再生時(shí)空轉(zhuǎn)錄圖譜
膽汁淤積系由膽汁分泌及排泄障礙引起，嚴(yán)重時(shí)可導(dǎo)致膽囊炎、肝硬化、肝衰竭等系列疾病。此前研究發(fā)現(xiàn)，膽汁性淤積損傷后，門靜脈區(qū)肝細(xì)胞會(huì)重編程為肝祖樣細(xì)胞，貢獻(xiàn)肝臟再生。隨著損傷結(jié)束后，肝臟修復(fù)起始，肝細(xì)胞大量增殖，這一現(xiàn)象主要發(fā)生在中央靜脈區(qū)，但控制這種增殖的機(jī)制尚不明確。
中國科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心研究員惠利健研究組聯(lián)合杭州華大生命科學(xué)研究院，以細(xì)胞水平空間分辨率構(gòu)建出小鼠膽汁淤積損傷與再生的時(shí)空轉(zhuǎn)錄組圖譜，揭示該過程中損傷響應(yīng)和微環(huán)境信號(hào)的時(shí)空動(dòng)態(tài)變化特征。
研究團(tuán)隊(duì)采用藥物誘導(dǎo)小鼠肝臟損傷，模擬人類膽汁性淤積損傷病癥。通過對(duì)門靜脈區(qū)域空間互作進(jìn)行分析，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)膽管細(xì)胞在膽汁淤積損傷下充當(dāng)信號(hào)樞紐，參與整合門靜脈區(qū)微環(huán)境中的細(xì)胞互作，與該區(qū)域免疫細(xì)胞重塑和肝細(xì)胞重編程高度相關(guān)。
借助華大時(shí)空組學(xué)技術(shù)，研究團(tuán)隊(duì)揭示了肝細(xì)胞重編過程中肝祖樣細(xì)胞的兩種亞型。此外，研究發(fā)現(xiàn)能夠限制肝細(xì)胞增殖重要因子，為解析肝臟區(qū)域性損傷以及膽管相關(guān)疾病治療提供新視角和可能的新靶點(diǎn)。
膽汁淤積損傷與再生時(shí)空?qǐng)D譜。科研團(tuán)隊(duì)供圖
據(jù)悉，該研究構(gòu)建了膽汁淤積損傷與再生的時(shí)空轉(zhuǎn)錄組圖譜，強(qiáng)調(diào)了膽管介導(dǎo)信號(hào)在整個(gè)過程中的核心作用。研究發(fā)現(xiàn)不僅為理解區(qū)域性肝損傷提供了寶貴的數(shù)據(jù)資源，也為促進(jìn)膽汁淤積下的肝細(xì)胞再生提供了潛在干預(yù)策略。
“兩項(xiàng)研究分別采用部分肝切除和藥物誘導(dǎo)的肝臟損傷方式開展，研究發(fā)現(xiàn)互為補(bǔ)充，在不同層面回答了肝臟損傷再生的問題，共同構(gòu)建了一個(gè)全面的肝臟參考圖譜。”惠利健表示。
4月16日，記者從深圳華大生命科學(xué)研究院獲悉，該院研究團(tuán)隊(duì)利用自研時(shí)空組學(xué)技術(shù)和單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測序技術(shù)，構(gòu)建出小鼠肝臟高精度時(shí)空?qǐng)D譜。這一圖譜，分別揭示小鼠肝臟穩(wěn)態(tài)的空間分子特征，以及肝部分切除、膽汁淤積損傷與修復(fù)過程中的復(fù)雜分子機(jī)制。
兩項(xiàng)研究以不同角度解析了肝臟損傷與再生復(fù)雜機(jī)制，有望為肝臟疾病治療、肝臟再生與移植提供新的思路和策略。兩項(xiàng)研究成果均發(fā)表于《自然·遺傳學(xué)》上。
描繪肝臟穩(wěn)態(tài)和切除再生時(shí)空?qǐng)D譜
肝小葉是哺乳動(dòng)物肝臟結(jié)構(gòu)和功能的基本單元。成人肝臟由50萬到100萬個(gè)肝小葉組成。在每個(gè)肝小葉中，血液從門脈區(qū)流向中央靜脈區(qū)，其營養(yǎng)物質(zhì)、激素、細(xì)胞、生長因子等呈現(xiàn)梯度變化。這使得肝小葉不同空間位置上的細(xì)胞，具有不同的生物學(xué)功能。
基于時(shí)空組學(xué)技術(shù)，杭州華大生命科學(xué)研究院聯(lián)合吉林大學(xué)、中國科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心、廣州醫(yī)科大學(xué)第五附屬醫(yī)院、山西醫(yī)科大學(xué)、漢諾威醫(yī)學(xué)院等機(jī)構(gòu)，探索出了肝臟穩(wěn)態(tài)和肝部分切除再生機(jī)制。
研究團(tuán)隊(duì)通過對(duì)正常的肝臟和70%切除之后的肝臟開展研究，以納米級(jí)別的空間分辨率構(gòu)建了連續(xù)的肝小葉網(wǎng)絡(luò)，揭示小鼠穩(wěn)態(tài)肝臟中細(xì)胞類型、基因表達(dá)和微環(huán)境信號(hào)空間特征，以及部分肝切除后，如何協(xié)調(diào)準(zhǔn)確的肝再生。
研究團(tuán)隊(duì)在門靜脈-中央靜脈軸上解析了不同位置肝細(xì)胞基因功能分布特征，并識(shí)別出一系列具有區(qū)域化分布的基因。
肝臟結(jié)構(gòu)示意圖，血液從門靜脈和肝動(dòng)脈進(jìn)入肝臟，通過肝小葉流向中央靜脈。研究團(tuán)隊(duì)供圖
例如，甲狀腺激素受體在中間區(qū)域高表達(dá)，乙肝病毒受體在中央靜脈附近高表達(dá)，肝細(xì)胞增殖抑制因子在兩端高表達(dá)。這一發(fā)現(xiàn)將幫助研究者更好地認(rèn)識(shí)肝臟疾病的空間易感性差異。
此外，研究團(tuán)隊(duì)首次發(fā)現(xiàn)肝臟中存在約50—200微米免疫微結(jié)構(gòu)，通過對(duì)其定位并解析其中免疫細(xì)胞組成，發(fā)現(xiàn)主要由T細(xì)胞和單核細(xì)胞組成。
通過對(duì)70%切除后的肝臟再生過程進(jìn)行分析，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)并驗(yàn)證了一系列參與肝臟分區(qū)維持關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子，并闡明肝再生過程中代謝及細(xì)胞間調(diào)控網(wǎng)絡(luò)在空間上的協(xié)調(diào)機(jī)制。
杭州華大生命科學(xué)研究院賴毅維表示：“本次研究充分結(jié)合了分子細(xì)胞卓越中心在肝臟再生領(lǐng)域的前期研究積累，為正確理解肝臟穩(wěn)態(tài)和再生提供了豐富的數(shù)據(jù)資源。”
描繪膽汁淤積與再生時(shí)空轉(zhuǎn)錄圖譜
膽汁淤積系由膽汁分泌及排泄障礙引起，嚴(yán)重時(shí)可導(dǎo)致膽囊炎、肝硬化、肝衰竭等系列疾病。此前研究發(fā)現(xiàn)，膽汁性淤積損傷后，門靜脈區(qū)肝細(xì)胞會(huì)重編程為肝祖樣細(xì)胞，貢獻(xiàn)肝臟再生。隨著損傷結(jié)束后，肝臟修復(fù)起始，肝細(xì)胞大量增殖，這一現(xiàn)象主要發(fā)生在中央靜脈區(qū)，但控制這種增殖的機(jī)制尚不明確。
中國科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心研究員惠利健研究組聯(lián)合杭州華大生命科學(xué)研究院，以細(xì)胞水平空間分辨率構(gòu)建出小鼠膽汁淤積損傷與再生的時(shí)空轉(zhuǎn)錄組圖譜，揭示該過程中損傷響應(yīng)和微環(huán)境信號(hào)的時(shí)空動(dòng)態(tài)變化特征。
研究團(tuán)隊(duì)采用藥物誘導(dǎo)小鼠肝臟損傷，模擬人類膽汁性淤積損傷病癥。通過對(duì)門靜脈區(qū)域空間互作進(jìn)行分析，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)膽管細(xì)胞在膽汁淤積損傷下充當(dāng)信號(hào)樞紐，參與整合門靜脈區(qū)微環(huán)境中的細(xì)胞互作，與該區(qū)域免疫細(xì)胞重塑和肝細(xì)胞重編程高度相關(guān)。
借助華大時(shí)空組學(xué)技術(shù)，研究團(tuán)隊(duì)揭示了肝細(xì)胞重編過程中肝祖樣細(xì)胞的兩種亞型。此外，研究發(fā)現(xiàn)能夠限制肝細(xì)胞增殖重要因子，為解析肝臟區(qū)域性損傷以及膽管相關(guān)疾病治療提供新視角和可能的新靶點(diǎn)。
膽汁淤積損傷與再生時(shí)空?qǐng)D譜。科研團(tuán)隊(duì)供圖
據(jù)悉，該研究構(gòu)建了膽汁淤積損傷與再生的時(shí)空轉(zhuǎn)錄組圖譜，強(qiáng)調(diào)了膽管介導(dǎo)信號(hào)在整個(gè)過程中的核心作用。研究發(fā)現(xiàn)不僅為理解區(qū)域性肝損傷提供了寶貴的數(shù)據(jù)資源，也為促進(jìn)膽汁淤積下的肝細(xì)胞再生提供了潛在干預(yù)策略。
“兩項(xiàng)研究分別采用部分肝切除和藥物誘導(dǎo)的肝臟損傷方式開展，研究發(fā)現(xiàn)互為補(bǔ)充，在不同層面回答了肝臟損傷再生的問題，共同構(gòu)建了一個(gè)全面的肝臟參考圖譜。”惠利健表示。
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